pr19(2芬戈莫德的合成芬戈莫德的合成鄧銀來(lái),梁鵬,武衛(wèi),朱崇泉江蘇吳中蘇藥醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司,南京210009摘要芬戈莫德的合成及工藝優(yōu)化,以正辛基苯和3-溴丙酰氯為原料,經(jīng)?；?、硝化、還.原、羥甲基化、氫化反應(yīng)制得,總收率28.1%,且便于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞芬戈莫德;正辛基苯;3-溴丙酰氯;合成中圖分類(lèi)號(hào)R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A文章編號(hào)1673-7806(2011 )02- -182-02芬戈莫德(Fingolimod)是諾華(Novartis)公司開(kāi)和 ,原料易得,操作簡(jiǎn)單,總收率達(dá)到28.1%。發(fā)的、全新的、單一使用的革命性移植治療用藥;是2實(shí)驗(yàn)部分 .一類(lèi)新型被稱(chēng)為1-磷酸鞘氨醇受體(sphingosine-1-phosphate receptor,S1P-R) 阻滯劑的首個(gè)商品2.1實(shí)驗(yàn)儀器藥物;能夠可逆性使淋巴細(xì)胞遠(yuǎn)離移植物,以預(yù)防TBiuCHI B- -540熔點(diǎn)儀;島津UV- -2501PC紫外細(xì)胞損傷移植物;2010年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,光譜儀;NicoletAvatar360FT-IR紅外光譜儀;主要用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥.減少臨床加重Agilent 1100 質(zhì)譜儀;Bruker ACF-300 核磁共振的頻數(shù)和延緩身體殘疾的積蓄1-4。儀。2.2實(shí)驗(yàn) 操作1合成路線(xiàn)2.2.1對(duì)-辛基-3- 澳苯丙酮(3)的合成121 g(0.637芬戈莫德合成的阿方法主要有:以乙酸苯乙酯.mol)辛基苯和124 g(0.727 mol)3-溴丙酰氯,800 mL為原料,經(jīng)傅克酰化、還原、水解、鹵代、縮合、還原正己烷,加入裝有干燥管的2L三口瓶中,外用冰水等8步反應(yīng)制得,總收率為15.9% ,操作較復(fù)雜且過(guò)浴冷至39C,加入97 g(0.73 mol)無(wú)水AlCl,攪拌反程中用到氫氧化鋰和四氫鋁鋰等危險(xiǎn)、貴重試劑,應(yīng)0.5h,撤去冰水浴攪拌1 h,再加熱回流反應(yīng)0.5成本較高、環(huán)境污染大;以對(duì)氯苯甲醛和辛基碘化h,完畢。攪拌下倒人1500mL冰水中有固體析出,鋅為原料,8步合成得到芬戈莫德，總收率為12%,過(guò)濾,濾液分去水層,濾餅用正已烷溶解,合并正己此路線(xiàn)中間體制備困難,不易純化,原料辛基碘化烷層,用水洗2次,加無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,臧壓蒸鋅也不易得。我們參考文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了新的合成路線(xiàn),干,有大量固體析出,過(guò)濾,少許正已烷洗滌,室溫真空如圖1。該路線(xiàn)共5步反應(yīng),步驟相對(duì)要少,條件溫干燥,得163.8g干品,收率79.1% ,mp 51-56C。NOGH一_十ClHy-AIQ,2OH CH2OHHCHOO2CH2OH-一Are CH2OH .CqMyrCgH,rOE1圖1芬戈莫德的合中國(guó)煤化工.TYHCNMHG作者簡(jiǎn)介鄧銀來(lái),男,工程師 Tel: 025- -83274069E-mail: dengyinlai@163.com收稿日期2010-11-02 修回日期 2010-12-14中1821; 藥學(xué)與臨床研究|HPharmaceutical and Clinical Research2.2.2對(duì)-辛基-3- 硝基苯丙酮(4)的合成70g(0.216乙酯20mL放冰箱，過(guò)濾得白色固體2.9g,加入25mol)對(duì)-辛基-3~溴苯丙酮和340 mL二甲基甲酰胺mL乙醇氯化氫,60 mL乙醚,放冰箱,過(guò)濾,用乙醚(DMF)混合,外用冰水浴冷至20C以下,加入61g洗滌，得到2.1g白色片狀固體，收率65.6% ,mp(0.884 mol)亞硝酸鈉,20C保溫反應(yīng)2h,攪拌下倒106~ 108C,純度99.9%(HPLC歸- -化法)。MS(ESI, .人1200mL水中,析出微黃色固體,過(guò)濾,水洗,真m/z): 308[M+H]*。HNMR(CDCl):δ 7.03(d,2H,J=空干燥,粗品用450mL正已烷,1g活性炭加熱回流7.9 Hz,ArH) ,6.94(d,2H,J=7.9 Hz,ArH),4.96(br,脫色0.5h,過(guò)濾,冷卻結(jié)晶,過(guò)濾,室溫真空干燥得2H ,0H)。3.77(br,4H,CH2),2.57(br,2H ,CH2),2.42白色固體49.6g,收率79% ,mp 53~579。(t,2H,J=7.1 Hz,CH2), 1.94 (br,2H,CH2),1.48(br,2.2.3對(duì)-辛基 3-硝基苯丙醇(5)的合成l3g(0.0452H, CH2),1.25 (br, 10H ,CH2) ,0.87 (t,3H,J =6.66mol)對(duì)-辛基-3-硝基苯丙酮和180 mL異丙醇混合Hz ,CH3)。溶解,室溫加入5.4 g(0.146 mol)硼氫化鈉,攪拌反.應(yīng)至反應(yīng)體系由桔黃到全白,過(guò)濾,濾餅用少許異參考文獻(xiàn)丙醇洗,倒人100 mL冰水中,用稀醋酸調(diào)pH至6,1] 付德才,鄭妝娜,呂海軍,等.免役抑制劑FTY720的研分出上層油層,水層用乙醚提取3次,合并提取液究進(jìn)展].中國(guó)新藥雜志,2007.16(8):582-5.和油層,水洗兩遍,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑[2] 黃洪鋒， 陳江華.新型免役調(diào)節(jié)劑FTY720研究進(jìn)展[] .(水浴509C)。得淡綠色液體15 g,無(wú)需純化直接進(jìn)國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè),00.24(1);117-20.1行下一步反應(yīng)。13] Durand P, Peralba P, Siera F, et al. A new fficien2.2.4 2-羥甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1,4-synthesis of the immupsppressive agent FTY-720[小Synthesis, 2000,15(4): 505-6.丁二醇(6)的合成7 g(0.233 mol)多聚甲醛,70 mL[4] Kiuchi M, Adachi K, Kohara T, et al. Synthesis and1,4-二氧六環(huán),4mL三乙胺混合置于三口圓底燒瓶immunosuppressive activity of 2 -substituted 2 -amino4中,攪拌下加人對(duì)辛基-3-硝基苯丙醇15g,緩慢propane-1,3- diols and 2-aminoethanolsUJI J Med Chem加熱至70C,保溫反應(yīng)2h,減壓蒸去溶劑,放人冰2000, 43(15): 2946-9.箱冷卻結(jié)晶,過(guò)濾,濾餅用80mL四氯化碳和2mL氯[5] Fujita T, Sasaki s, Yoneta M, et al. 2-Amino-1,3-仿混合液精制,活性炭脫色,冷卻結(jié)晶,過(guò)濾,50C午propanediol compound and immunosuppressant: WO燥,得白色固體10.9g,收率68.6% ,mp 81~83C。9408943|P]. 1994- 08- 09.2.2.5 2- -氨基-2-羥甲基-4-(4-辛基苯基)-丁醇[6] Kalita B, Barua NC, Bez G, et al. Synthesis of 2-nitro(1)的合成2-羥甲基-2- 硝基-4-(4-辛基苯基)-alcohols by regioselective ning opening of epoxides with1,4丁二醇3.4g, 10%的鈀碳1g,乙酸20 mL,無(wú)水MgSO/NeOHNaNO2 system: a short synthesis ofimpuppressive agent FTY-720 []. Syn Lett, 2001,乙醇100 mL加人到高壓釜中,在359C、30 kPa壓力91(4): 11-3.下反應(yīng)12h,過(guò)濾,碳酸氫鈉調(diào)pH至8,減壓蒸出甲醇,用乙酸乙酯提取，脫色干燥,過(guò)濾,蒸干,加乙酸Synthesis of FingolimodDENG Yin-lai, UANG Peng, WU Wei, ZHU Chong- -quanJiangsu Wuzhong Suyao Pharmaceutical Development Lld, Narjing 210009, ChinaABSTRACT Fingolimod was synthesized from 1-phenyloctane and 3-bromopropionylchloride by Friedel-Crafts acylation, nitration, reduction, hydroxymethylation and hydrogenation, with an overall yield of 28.1%and was suitable for the industrialized scale of production.KEY WORDS Fingolimod; 1-Phenyloctane; 3-Bromopropionylchloride; Synthesis中國(guó)煤化工YHCNMHG