2005.N.10化學(xué)與生物工程雙端羧基聚乙二醇的合成李先紅,崔萍,劉榛榛(襄樊學(xué)院化學(xué)與生物科學(xué)系,湖北襄樊441053)摘要:用聚乙二醇和馬來酸酐反應(yīng)制得雙端羧基聚乙二醇(CT-PEG。討論了原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響。最佳工藝條件為:反應(yīng)溫度170℃,反應(yīng)時(shí)間6h,聚乙二醇與馬來酸酐的摩爾比1:2.關(guān)鍵詞:聚乙二醇;馬來酸酐;合成中圖分類號(hào):TQ325文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1672-5425(2005)10-0042-02聚乙二醇( Polyethylene glycol,PEG),是由環(huán)氧成的 CT-PEG進(jìn)行表征和結(jié)構(gòu)分析乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一類水溶性1.4紅外光譜分析聚醚,結(jié)構(gòu)式為:HO(CH2CH2O)nH。將CT-PEG試樣于 Nicolet-210型紅外光譜儀上作為一種兩親性聚合物,PEG既可溶于水,又可溶進(jìn)行測試分析。于絕大多數(shù)有機(jī)溶劑,具有生物相容性好、無毒、免疫原2結(jié)果與討論性低等特點(diǎn),可通過腎排出體外,在體內(nèi)不會(huì)有積累常用來修飾蛋白質(zhì)、多肽、酶等生化藥物2和生物醫(yī)用2.1結(jié)構(gòu)分析材料,從而將許多優(yōu)異性能賦予被修飾的物質(zhì)。由于以CT-PEG1000為例分析,在產(chǎn)物的核磁共振圖譜PEG端基是反應(yīng)活性較低的羥基,只能在較激烈的條件(圖1)中:δ=3.70ppm為聚乙二醇的一CH2一特征峰下與其它基團(tuán)發(fā)生反應(yīng),易破壞被修飾物,實(shí)際應(yīng)用時(shí)(圖中標(biāo)為d:-CH2-O-),δ=4.36ppm處特征峰(b:常需先進(jìn)行活化。PEG傳統(tǒng)活化方法有酯化法、氰CH2-COO—)表明PFG兩端已與馬來酸酐反應(yīng)脲酰氯法等。作者采用馬來酸酐對(duì)PEG進(jìn)行活化,產(chǎn)物通過洗滌、萃取或重結(jié)晶,已盡可能將未反應(yīng)的馬制得了分子量為800和1000的雙端羧基聚乙二醇來酸酐分離,但由于CT-PEG與PEG的溶解性能很接(CT-PEG),并經(jīng)結(jié)構(gòu)分析證實(shí),除端基發(fā)生改變外,近,故可能仍有少量未反應(yīng)的PFG裹留在產(chǎn)物中。沒有在PEG分子鏈上引入其它基團(tuán),從而避免影響被修飾物的活性。1實(shí)驗(yàn)(b)1.1原料與試劑聚乙二醇(分子量為800,1000)、馬來酸酐、吡啶,化學(xué)純;乙醚、甲醇等均為分析純06.5605.55.04.5403.51.2CT-PEG的合成HOO-CH=CH-C0O-CH2 CH,, Ch w-CH2 CH2-0OC-CH=CH-COOH稱取一定量的聚乙二醇、馬來酸酐和催化劑吡啶于帶有空氣冷凝管、攪拌器、溫度計(jì)和通N2保護(hù)裝量aa):6.2-6.4pm,ab):4.35pm,ahe):3.73pm,hd:3.0pm的四口瓶中混合,通入N2,加熱,在170℃反應(yīng)約6h圖1CT-PEG的核磁共振圖譜后冷卻至室溫,分離出產(chǎn)物。產(chǎn)物用乙醚萃取提純3Fig 1HNMR spectrum of CT-PEG次,去除未反應(yīng)的馬來酸酐。所得產(chǎn)物為棕色粘稠液圖2為 CT-PEG1000試樣的紅外光譜圖.其中體。用滴定法測定端羧基/g(甲醇一水溶液,酚酞為指1728cm-和17?9cm吸收是酯鍵中羰基的伸縮振示劑),計(jì)算CT-PEG收率。動(dòng)峰,由于共振而產(chǎn)生峰的分離;而1639cm-是C=C1.3核磁共振分析鍵的伸甘北TPEG確已接上了馬用 INOVA500型500MHz核磁共振儀對(duì)所合來酸醋中國煤化工CNMHG基金項(xiàng)目:湖北省教育廳重點(diǎn)科研項(xiàng)目(2001A69005)收稿日期:2005-07-25作者簡介:李先紅(1963-),女,湖北人,高級(jí)工程師,主要從事化學(xué)合成的教學(xué)和科研工作。電話:0710-3230873, E-mail: Xiannong(163. com李先紅等:雙端羧基聚乙二醇的合成/2005正第10期較多的馬來酸酐升華損失;溫度太低,則反應(yīng)時(shí)間太長,而且不能保證反應(yīng)順利進(jìn)行。隨著反應(yīng)溫度的升高,產(chǎn)品的顏色加深。由圖3可見,CT-PEG收率隨溫度升高而增加,溫度超過170℃以后,繼續(xù)升高溫度,收率增加不大。因此選定反應(yīng)溫度為170℃2.4時(shí)間的影響77881728.1其它反應(yīng)條件不變,考察反應(yīng)時(shí)間對(duì) CT-PEG收00350030002500200015001000500波數(shù)/cm3率的影響,結(jié)果見圖4圖2CT-PEG的紅外光譜圖Fig 2 IR spectrum of CT-PEG2.2聚乙二醇與馬來酸酐摩爾比的影響在反應(yīng)溫度170℃、反應(yīng)時(shí)間6h,考察聚乙二醇與馬來酸酐摩爾比對(duì) CT-PEG收率的影響,結(jié)果見表1。表1聚乙二醇與馬來酸酐摩爾比對(duì)收率的影響lab 1 Effect of molar ratio of PEg to maleic anhydride on yieldPEG與馬來酸1:2.01:2.21:2.4圖4反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響酐摩爾比l:2,81:3收率/%86.791.195.497.898.798.5由圖4可見,CT-PEG收率隨反應(yīng)時(shí)間延長而增由表1可見, CT-PEG收率基本上隨醇酐摩爾比加,反應(yīng)6h以后,繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間,收率變化不大,減小而增加,但是當(dāng)醇酐摩爾比達(dá)1:2.8時(shí),繼續(xù)減因此反應(yīng)時(shí)間定為6h小醇酐摩爾比,CT-PEG收率變化不大。因此,醇酐摩3結(jié)論爾比選定為1:2.8。2.3溫度的影響CT-PEG的最佳合成工藝條件為:反應(yīng)溫度其它反應(yīng)條件不變,醇酐摩爾比1:2.8,考察反170℃、反應(yīng)時(shí)間6h、聚乙二醇與馬來酸酐的摩爾比1:2.8,在此條件下合成的 CT-PEG收率可達(dá)90%以應(yīng)溫度對(duì) CT-PEO收率的影響,結(jié)果見圖3。上。通過核磁共振儀和紅外光譜儀測試,表明合成的CT-PEG確已接上了馬來酸酯端基參考文獻(xiàn)1]姚日生,董岸杰,劉永瓊,藥用高分子材料[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003:186-193[2]常遠(yuǎn),唐微,鄭仲承,等,氨基PEG化試劑的合成及其修飾能力的測定[.生物化學(xué)雜志,1996,12(4):496-500170185200[3]周文孝,袁慶輝.聚乙二醇在生化藥物化學(xué)修飾中的應(yīng)用[J].中學(xué)雜志,1997,32(3):132-134.反應(yīng)溫度℃4]楊保珍,張?zhí)烀?王樹歧,聚乙二醇修飾超氧化物歧化酶的研究圖3反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響J.藥物生化技術(shù),1998,5(1):12-1Fig 3 Effect of reaction temperature on yield[5]董炎明.高分子材料實(shí)用剖析技術(shù)[M].北京:中國石化出版社,反應(yīng)開始階段溫度不能上升太快太高,否則會(huì)有Synthesis of Carboxylic-terminated pGlycol中國煤化工LI Xian- heCUI P(Department of Chemistry and Biological Science, XiangCNMHG441053, China)Abstract: Carboxylic-terminated polyethylene glycol was synthesized from polyethylene glycol and maleicanhydride. The optimum conditions were molar ratio of polyethylene glycol to maleic anhydride was 1: 2.8, thereaction time was 6 h, and the reaction temperature was 170CKeywords polyethylene glycol; maleic anhydride; synthesis