第33卷第1期廣州化學(xué)Vol.33, No.12008年3月Guangzhou ChemistryMar, 2008Fischer吲哚合成法合成舒馬普坦陳勇，蔣金芝*，王艷(中南大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，湖南長沙410083)摘要:舒馬普坦是一種起效快耐受性好的治療偏頭痛的標(biāo)準(zhǔn)藥物，目前市場前景看好。本研究用Fischer吲哚合成法，以4-肼基-N-甲基苯甲烷磺酰胺鹽酸鹽( I )和4-N,N-二甲胺基丁醛縮二甲醇(I)為原料，在甲醇/乙酸溶劑中先縮合形成腙不經(jīng)分離在濃鹽酸催化下一步直接得到了舒馬普坦。實驗表明，該方法操作簡單且重復(fù)性好,粗產(chǎn)品通過高效液相色譜測定其含量為56%;產(chǎn)品經(jīng)柱色譜純化后產(chǎn)率為37%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、氫核磁共振譜分析得以確認(rèn).關(guān)鍵詞:偏頭痛;舒馬普坦; Fischer 吲哚合成中圖分類號: R97文獻標(biāo)識碼: A文章編號: 1009-220X(2008)01-0035-04舒馬普坦( sumatriptan IV),化學(xué)名為3-[2(=甲胺)乙基]-N_甲基-1H-吲哚5-甲磺胺,是具有高度選擇性且是強力的5-HT1B/D 受體激動劑，用于治療偏頭痛，由英國葛蘭素(Glaxo)公司于1984年合成，1991 年首先在荷蘭上市”,現(xiàn)成為西歐國家最暢銷的藥物之一。IV可由對硝基芐氯由對硝基芐氯與亞硫酸鈉反應(yīng)生成磺酸鈉鹽,先后經(jīng)氯化亞砜和甲胺處理得到磺酰胺后，經(jīng)還原(硝基)，重氨化，還原(重氨鹽)，F(xiàn)ischer 吲哚合成制得2。經(jīng)重復(fù)文獻[3]的操作發(fā)現(xiàn)，采用氣態(tài)HCl作為催化劑時，操作復(fù)雜而且不利于控制酸的量，反應(yīng)結(jié)果的重現(xiàn)性差，得到的產(chǎn)率為18%; 另外通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)原料的轉(zhuǎn)化率不高。本研究以4-肼基~N甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽(I)和4-N,N-二甲胺基丁醛縮二甲醇(II)為原料，以甲醇和乙酸(2: 1)為溶劑，先縮合得到中間產(chǎn)物腙，不經(jīng)分離在濃鹽酸的催化下重排環(huán)合得到舒馬普坦。通過對反應(yīng)各條件因素的優(yōu)化，最終產(chǎn)率可達37%。同時本研究對原料進行了脫保護處理，通過用水楊醛、苯甲醛、吡啶-2~甲醛與原料苯肼鹽酸鹽進行對比試驗，發(fā)現(xiàn)苯肼鹽酸鹽去保護后使腙的產(chǎn)率大大提高，中間產(chǎn)物腙的產(chǎn)率可達到85%以上。1合成路線合成過程如下:SO2NHMcSO2NHMeH;,CH2CH2NMc2OEtNMz2. CH:COOH ，CHHrNHNH,HCII中國煤化工IVMH.CNMHG收稿日期: 2006-10-12*通訊聯(lián)系人。蔣金芝，副教儀，碩士生導(dǎo)師。作者簡介:陳勇(1982-)， 男，江西萍鄉(xiāng)人，碩士研究生，從事藥物合成方面研究.36廣州化學(xué)第33卷原料4-肼基-N_甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽(I)和4-N,N-_ =甲胺基丁醛縮二甲醇(II)在甲醇乙酸溶液中縮合生成中間產(chǎn)物腙(I),然后在濃HCI的催化下環(huán)合成吲哚(IV)。 .2試驗部分2.1儀器與試劑原料4-肼基~N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽( 1)和4~N,N-二甲胺基丁醛縮二甲醇(II) 均由蘇州福馬威爾醫(yī)藥科技有限公司提供。其他所用試劑均為化學(xué)純。日本島津Class VP-1020型高效液相色譜儀，XR-01型 顯微熔點儀(溫度計未校正),AVATAR-360-FT型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)。'HNMR用AC280型核磁共振儀測定,DMSO-ds為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。2.2對N-甲基苯甲磺酰胺腙類衍生物的合成向裝有20 mL甲醇的三口燒瓶中通入氮氣，升溫至50C,取原料(I)0.5g (2 mmol)加入上述溶液中，攪拌均勻后滴加10% NaOH中和至pH值為5~6.取相應(yīng)的醛(水楊醛、苯甲醛、吡啶-2~甲醛) 2.2 mmol,用3 mL甲醇稀釋后加入0.5 mL乙酸,搖勻后滴加到三口燒瓶中。滴畢后在75C繼續(xù)回流2h.反應(yīng)結(jié)束后在0~5C下冷卻2h,析出固體，過濾后用乙醇:水(3: 1)的溶劑重結(jié)晶，得相應(yīng)的腙。2.3舒馬 普坦的合成向裝有15 mL甲醇，3 mL水的三口燒瓶中通入氮氣，升溫至75C，取原料(I)0.5 g(2 mmol)溶于上述溶液中，攪拌然后用10% NaOH中和至pH值為5~ 6。稱取原料(I)0.43 g (2.2 mmol)溶于3mL水中，并加入0.5 mL乙酸，攪拌后滴加到.三口燒瓶中。加畢反應(yīng)0.5h后,補加7.5 mL乙酸和1.0 mL濃鹽酸,快速升高溫度到90C,保持溫度在75C繼續(xù)回流1 h.反應(yīng)畢減壓蒸去溶劑后用乙醚洗滌，得深褐色油狀物。將此油狀物溶于20 mL水中,用固體碳酸鈉中和至pH值為9~ 10,得淺黃色乳濁液。用二氯甲烷(3X20mL)萃取，合并有機層后用無水硫酸鈉干燥3h。濃縮有機層,得0.56g油狀物。用高效液相色譜檢測，目標(biāo)產(chǎn)物的含量為56%。油狀物物用CH2Cl2 : CH3CH2OH : NH3H20=160: 16:3作洗脫劑進行硅膠柱層析，得白色固體(0.18g,產(chǎn)率為37%)，測得m.p.為167~ 169C，文獻值為m.p. 169~171C●2.4舒馬 普坦的表征紅外光譜IR (KBr) 為: 3270.41 cm~'(-NH-); 2937.22 cm 1 (CH); 1350.10 cm-'(-CH); 1121.84 cm~1 (-SOzH) 1481.10、1418.81、1643.57 cm~-' (吲哚環(huán)振動);3016.13 cm~' 為取代苯環(huán)的伸縮振動吸收峰,說明分子中存在取代苯環(huán); 881.45 cm^、4000中國煤化工一1000806.03 cm~'說明為三取代苯環(huán)。iYH.CNMHG囤核磁共振H NMR (DMSO): 82.49Fig 1 IR spectrum of sumatriptan第1期陳勇，等: Fischer吲哚合成法合成舒馬普坦37(6H, s, Nme), 2.55 (3H, s, Nme), 2.86 ~2.90 (4H, m, CH2), 4.34 (2H, s, CH2SO2),員丟照6.83 (1H, s, NHCH), 7.10 (1H, d, Ar), 7.20(1H, s, Ar), 7.34 (1H, d, Ar), 7. 53 (1H, s,L山萬7.5737.1 0.90.7Ar), 10.9 (lH, s, NH)與文獻值”基本-致。墅3結(jié)果與討論3.1原料的影響原料(I)的脫保護很重要,我們用水δ/ppm楊醛、苯甲醛、吡啶-2~甲醛分別與原料肼圖2舒馬普坦的 'HNMR(DMSO-d)譜圖Fig2 'H-NMR of sumatriptan的鹽酸鹽以及用10%NaOH中和脫保護后進行了對比試驗，反應(yīng)溶劑為甲醇，溫度為75C，反應(yīng)時間2h,結(jié)果見表1。由表1可知，原料肼的鹽酸鹽必須用堿中和，因為在反應(yīng)過程中以鹽酸鹽形式存在時，肼基不能完全裸露出來，親核性很低，不利于反應(yīng)的進行。表1原料(I)的影響Table 1 Effect of materials (I )配未中和中和后腙的產(chǎn)率/%熔點/C水楊醛不反應(yīng)(白色)↓89202 ~ 204苯甲醛(黃色)↓92188~ 190吡啶-2-甲醛85210~ 2123.2反應(yīng)溶 劑的選擇以原料(I)與原料(I)的摩爾配比為1: 1.2, 原料(I)用10% NaOH中和，溫度為75"C,反應(yīng)時間為1.5 h,反應(yīng)過程中滴加少量的鹽酸催化,反應(yīng)結(jié)束后用氨水中和至弱堿性,在不同溶劑中反應(yīng)，結(jié)果見表2。從表2看出，甲醇和乙酸混合溶液是比較理想的溶劑。而以4%H2SO4水溶液為催化劑及溶劑,用薄層色譜跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn)所得物質(zhì)的極性介于腙和產(chǎn)物之間,而且其顏色比腙更深，可能是因為腙發(fā)生重排生成了與苯環(huán)共軛的-N=N-的偶氮化合物。另外用6 mol/L的磷酸作為催化劑及溶劑時，其酸性太強，最后得到黑色粘稠狀物質(zhì)為聚線性吲哚類化合物0。表2不同溶劑的反應(yīng)結(jié)果Table 2 Reaction results in different solvents溶劑現(xiàn)象結(jié)果4% H2SO,水溶液|4]棕色固體偶氮化合物甲醇/水(體積比4: 1)淡黃色乳液腙及吲哚6 mol / L的磷酸51黑色粘稠物質(zhì)聚線性吲哚l6甲醇/乙酸(體積比3: 1)中國煤化工3.3反應(yīng)溫 度的影響以不同比例的甲醇/乙酸作溶劑，改變回流溫MH.CNMHG節(jié)中相同，僅考慮溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖3.廣州化學(xué)第33卷從圖3可知，隨著溫度的升高，產(chǎn)率逐漸提高，但當(dāng)溫度超過90C后，產(chǎn)率就迅速地降低;30采用文獻[3]的最優(yōu)溫度75C反應(yīng)時產(chǎn)率只有* 252(18%，而在溫度為90C時才率提高到37%，當(dāng)溫i 15度達到100C時產(chǎn)率又開始下降,同時在此溫度時10反應(yīng)溶液出現(xiàn)黑色物質(zhì)，同樣是聚線性吲哚類黑405060708090100110色粘稠狀的物質(zhì)問。T/C3.4反應(yīng)時間的影響圍3反應(yīng)溫度與產(chǎn)率的關(guān)系Fig3 Effect of reaction temperature on其它條件與[2.2]節(jié)相同，溶劑為甲醇/乙酸yield of products(體積比)為1 : 1進行回流，考察不同時間對產(chǎn)40;率的影響，結(jié)果見圖4.351從圖4可知，最佳反應(yīng)時間為1.5 h,此時的產(chǎn)R 25{量最高為37%，而反應(yīng)超過2 h,目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率號20只有17%。隨著反應(yīng)時間延長，產(chǎn)率反而越低，具5 15體原因可能是吲哚核在酸性條件下分解了，或者生成了聚線形吲哚化合物6。0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.04結(jié)論圖4反應(yīng)時間 與產(chǎn)率的關(guān)系.本研究以4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽Fig4 Effcct of reaction time on yieldof products(I)和4-N,N-二甲胺基丁醛縮二甲醇(I)為原料合成得到目標(biāo)產(chǎn)物舒馬普坦，通過對原料的脫保護以及各反應(yīng)條件的優(yōu)化,確定最佳反應(yīng)時間為1.5h,最佳反應(yīng)溫度為90C，合成最終產(chǎn)率為37%。另外采用醇的HCl溶液代替文獻{3]的氣態(tài)HCl，使操作簡單，能較好地控制酸的量，使反應(yīng)的重復(fù)性好，但產(chǎn)品的純化還不夠理想。因此進- -步提高產(chǎn)率以及產(chǎn)物純化將是后續(xù)研究的內(nèi)容。參考文獻:[1] CAROLINE M SPENCER, NISHAN s GUNASEKARA, CAROL HILLS. 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Theresults show that in the first step, molar ratio n (ECP) : n (FAPOE) 2.5 ~ 3.0: 1, normal hexaneas solvent, tetrabutyl ammonium bromide as phase-transfer catalyst, anhydrous potassiumcarbonate as acid binding agent and reaction time 6 ~ 8 h, in the second step, molar ratio n(intermediate product) : n (PMDETA) 3.5 ~ 4.0: 1, normal butyl alcohol as solvent, reactiontime 40 ~ 45 h; the solvent and the reaction time are the main factors effecting the reaction; thequalitative determining results are suited for the anticipant product's structure; the quantitativedetermining molar ratio n (CI ) : n (cationic portion) 3.4: 1, up the ideal value; and the anticipantproduct has superior surface activity, when its concentration is 1.0X 10~4 molL, the surfacetension of this aqueous solution can be descended to 6.65 mN-m' .Keywords: surfactants, tri-quatemary ammonium, polyoxyethylene, synthesis(上接第38頁)Fischer Indole Synthesis of SumatriptanCHEN Yong，JIANG Jin-zhi,WANG Yan(School of Chemistry and Chemical Engineering, Central South University, Changsha 410083, Hunan, China)Abstrat: Sumatriptan, a sort of selective 5-HT1B / lD-like receptor agonist, is used in thetreatment of migraine, and now the market prospect is very good. In this paper, the Fischer indolesynthesis routine of sumatriptan was studied. It was synthesized from 4-hydrazino-n-methylbenzenmeth-anesulfonamide hydrochloride ( I) 4-N,N-di-methylaminobutanal dimethylacetal(I) via Fischer indole synthesis, in the medium of methanol / acetic acid / hydrochloric acid, andthe purity of crude product determined by HPLC is 56%. Purified by flash chromatography, theyield of sumatriptan crystal was about 37%. The structures of the final products werecharacterized by IR，'H~NMR.Keywords: migraine, sumatriptan, Fischer indole synthesis中國煤化工MYHCNMHG