第34卷第2期魏海南等:聚乙二醇單甲醚衍生物的合成151化學(xué)試劑,2012,34(2),151~153聚乙二醇單甲醚衍生物的合成魏海南,石亮亮,成昌梅2,陳朗秋,趙興俄3(1.湘潭大學(xué)環(huán)境友好化學(xué)與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南湘潭4111052.清華大學(xué)生命有機(jī)磷化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京1000843.江蘇先聲藥物研究有限公司,江蘇南京210042)摘要:以聚乙二醇單甲醚為原料,分別合成了活性端基為羧基、氨基和巰基的聚乙二醇單甲醚其結(jié)構(gòu)用hnMR、nM和進(jìn)行了表征。關(guān)鍵詞:聚乙二醇單甲醚;溴乙酸叔丁酯;合成;聚乙二醇單甲醚衍生物中圖分類號(hào):0626.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):0258-3283(2012)02-0151-03聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG),是由環(huán)基氨基、異氰酸酯基、羧基、巰基和烯基等基團(tuán)取氧乙烷或乙二醇單體聚合而成的線性高分子,結(jié)代羥基構(gòu)式為:HO-(CH2CH2O)一H,易溶于水和有機(jī)本文以mPEG為原料,采用不同方法合成了溶劑,具有良好的生物相容性,無免疫原性低毒活性端基分別為羧基、氨基、巰基的聚乙二醇單甲無副作用等特點(diǎn),常被作為藥物載體,用來修飾蛋醚,其結(jié)構(gòu)經(jīng)-ir、hnMr和CMR表征白質(zhì)、多肽、酶等大分子藥物,同時(shí)也是獲FDA批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)藥用的合成聚合物之1實(shí)驗(yàn)部分近年來,使用PEG修飾小分子藥物成為1.1主要儀器與試劑前藥合成中的熱點(diǎn),用化學(xué)法將PEG連接到藥物傅里葉紅外光譜儀(KBr固體壓片,Perkin分子上,可以改善一些藥物的膜透性和難溶藥物 Elmer公司)jnm-eca300核磁共振儀(溶劑的溶解性,還可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期,具有cDCl3,內(nèi)標(biāo)TMS,日本電子公司)緩釋作用。單甲氧基聚乙二醇(Mr=2000,上海臺(tái)界化聚乙二醇單甲醚( Methoxy polyethylene glycol,工有限公司);溴乙酸叔丁酯(山東濟(jì)南偉都化工mPEG),是PEG兩端羥基中的一端以甲基封閉得到有限公司);硫脲、二氯甲烷等常規(guī)試劑均為分析的線性分子,分子式為CH3O(CH2CH2O)一H純;實(shí)驗(yàn)所用溶劑使用前均已作干燥處理。用mEG對(duì)藥物進(jìn)行修飾時(shí),可以避免PEG兩端1.2實(shí)驗(yàn)方法基團(tuán)引起不期望的交聯(lián)。由于聚乙二醇端羥基活1.2.1羧基聚乙二醇單甲醚的合成(mpeg2k性較低,通常在一些反應(yīng)中只有在較激烈的條件COOH,3)下才與其他基團(tuán)發(fā)生反應(yīng),所以,在用聚乙二醇修稱取20.023g(10mmol)干燥的mPEG2溶于飾某些藥物分子時(shí),需將其端羥基進(jìn)行活化。10mL的無水二氯甲烷中,通入干燥氮?dú)夂?降mPEG傳統(tǒng)活化方法有酯化法、氰脲酰氯法和羥溫至0℃,并在此溫度下加入1.205g(30mmol)基琥珀酰亞胺法等。目前,根據(jù)不同需要,可用醛氫氧化鈉固體,攪拌1~2h然后加入8.002g of BrCH COOCICH(40mmol)溴乙酸叔丁酯,保持0℃下反應(yīng)1h后,CH,CI自然升溫至25℃,繼續(xù)攪拌48h,反應(yīng)過程用-cooH TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢將反應(yīng)液靜置過夜或離心3 of soCL后,過濾除去白色固體再旋除濾液中的二氯甲1 NH, of,5收稿日期:2011-05-08C作者簡(jiǎn)介:魏海南(1985-),男湖南永州人,碩士,主要從事 HNNH]SH有機(jī)合成的研究。 NaOH通訊作者:陳朗秋,e- e-mail: chengood2003@263.com2003263.com152化學(xué)試劑2012年2月烷殘留物用正己烷萃取除去未反應(yīng)的溴乙酸叔氫氧化鈉催化反應(yīng),然后在酸性條件下水解,共兩丁酯得到淡黃色半固體化合物2將此固體溶步反應(yīng)得到mEG-COOH。此方法引入羧基的于60mL水中并冷卻至0℃,再用濃鹽酸調(diào)節(jié) pH mPEG,與傳統(tǒng)的mPEG-丁二酸(s-mPEG)相比,1.0,攪拌0.5h后升溫至60℃,反應(yīng)4h,反應(yīng)過減少了一個(gè)分子內(nèi)易水解的酯鍵,從而可以有效程用TCL監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完畢,減壓除去HCl和水,避免PEG載藥體系因酯鍵而引起不期望的分子得到淡黃色半固體粗品。粗品用乙酸乙酯重結(jié)內(nèi)分解;而同其他使用苛性堿催化劑或氧化羥晶,得到白色顆粒狀固體,過濾,減壓干燥得到基法相比,此方法成本更低、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較16.881g化合物3(產(chǎn)率為84.43%)。高。mPEG端羥基胺化方法有包括甲苯磺酸酯1.2.2氨基聚乙二醇單甲醚的合成( mPEG2K法、疊氮化物還原法及Mitsunobu-Staudinger-法NH2,5)等。我們以mPEG為原料,經(jīng)氯化、高壓氨1.2.2.1mpeg2k-Cl(4)的合成化制得mE-H2,此法同 Mitsunobu-Staudinger-稱取100.01g(10mmol)干燥的mPEG2置于法相比,操作簡(jiǎn)便易得到較高產(chǎn)率的純產(chǎn)品。500mL的單口瓶中,加入300mL氯化亞砜,氮?dú)?.2表征保護(hù)下加熱回流24h,反應(yīng)過程用TLC監(jiān)測(cè)。反2.2.1紅外應(yīng)完畢,常壓蒸除大部分溶劑,再減壓除去殘余的以KBr固體壓片,mPEG2,mPEG2-COOH,氯化亞砜,得到淡黃色半固體化合物4。 CNMR mPEG2r-nh2,mpeg2-SH的紅外光譜如圖1所(CDC,300MHz),8:43.44,58.63,70.22示與mPEG相比,化合物3和5在3430cm-171.57(m)。的吸收峰可能分別為羧基和氨基的吸收峰,而化1.2.2.2mpeg2-nH2(5)的合成合物3在1735cm的吸收峰則為羰基特有的吸稱取80.023g(40mmol)mPEG2-C1置于100收峰表明羥基已經(jīng)轉(zhuǎn)化為羧基?；衔?的紅mL的高壓反應(yīng)釜中,加入400mL25%的氨水,密外光譜中,由于大量ch2CH2O的影響,s閉。在140℃下反應(yīng)24h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。的振動(dòng)吸收峰又較弱,所以觀察不到巰基的吸收在50℃下旋除大部分氨水,將殘留物溶于500峰但是在>3000cm中已沒有吸收峰,說明mL的水中,用二甲烷萃取(250mL×2)。靜置mPEG的羥基已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)化。過夜,有機(jī)層無水硫酸鎂干燥,過濾,旋除溶劑,殘化合物1留物乙酸乙酯重結(jié)晶,得到573.563g白色固體,150產(chǎn)率為92.06%?；衔?1.2.3巰基聚乙二醇單甲醚的合成(mPEG2化合物3SH,6)化合物6稱取8.011g(4mmol)mEG2k-Cl,置于25050mL的單口瓶中,加入80mL蒸餾水,1.824g(244000300020001000mmol)硫脲,0.863g(5.2mmol)碘化鉀,氮?dú)鈼l件 vlemI下加熱至100℃,回流6h,反應(yīng)過程用TLC監(jiān)圖1聚乙二醇單甲醚及衍生物的紅外光譜圖測(cè)。反應(yīng)完畢,加入2.5mol氫氧化鈉溶液80 Fig.1 FT-IR spectrum of mPEG and its derivativesmL,繼續(xù)回流4h,反應(yīng)完全,將反應(yīng)體系冷卻至2.2.2HNMR和CNMR室溫,用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH1~2,二氯甲烷萃取(50圖2和圖3分別為化合物3、5、6的氫譜和碳mLx2),得到的二氯甲烷層依次用飽和食鹽水,譜3.3(,3H)和859.0左右的化學(xué)位移分純水洗滌,分液,二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥過別為化合物中ocH3的氫位移和碳位移,重復(fù)夜,旋轉(zhuǎn)蒸餾除去二氯甲烷,得棕黃色半固體化合片段一ch2CH2一中氫的n和c分別為3.4~物6。用乙酸乙酯重結(jié)晶,得到5.792g白色粉末3.6m)、70~72(m)?；衔?基團(tuán)一0狀固體mPEG2SH,產(chǎn)率72.42%。CH2-COOH次甲基受羧基的影響,為4.08(8,2H),為68.76,羧基的特征位移8為171.29;2結(jié)果與討論化合物5和6中,巰基和氨基的氫位移分別為82.1合成1.48(t,1H)和81.91(,2H),與其連接的次甲本文以mPEG與溴乙酸叔丁酯為原料,固體基化學(xué)位移分別為82.86(m,2h)、8n2.56(q,第34卷第2期魏海南等:聚乙二醇單甲醚衍生物的合成1532H)和823.97、841.57。 techniques J]. 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