第28卷第2期河北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol.28 No.22008年3 月Journal of Hebei University( Natural Science Edition)Mar.2008阿克他利的合成張雪,李勝輝,王書香,李記太(河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院,河北保定071002)摘要:以苯乙腈為原料,經(jīng)硝化、水解、還原以及酰化等4步反應(yīng)對阿克他利(Actarit,對乙酰氨基苯乙酸)及其中間體的合成條件進行了研究和改進.目的產(chǎn)物用元素分析、紅外光譜及核磁共搌氬譜進行了表征.研究發(fā)現(xiàn)對硝基苯乙腈合成的最適溫度為7~8C.在回流溫度152 C,對硝基苯乙腈水解且攪拌充分的情況下效果最為理想,對硝基苯乙酸的還原以水溶液中醋酸活化的鐵粉為還原劑效果較好.乙酸酐與對氨基苯乙酸的比例為1.5:1(物質(zhì)的量比)時對乙酰氨基苯乙酸的合成較好,4步反應(yīng)總收率可達(dá)50.5 %.關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;阿克他利;硝化;水解;還原;?；袌D分類號:TQ 031.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1000- 1565(2008)02 - 0178 - 04Study on the Synthesis of ActaritZHANG Xue,LI Sheng-hul, WANG Shu-xiang,Ll Jitai(College of Chemistry and Environmental Science, Hebei University , Baoding 071002 ,China)Abstract:The tite compound was prepared from phenylaetonitrile by nitration, hyrolyis, reduction, andacylation. The structure was determined by elemental analysis, IR and 'H NMR spectra. The optimal conditionswere indicated as fllows: the appropriate temperature for the preparation of 4-ntrobenzyl cyanide was7~8 C,the optimal temperature for bhydrolysis of 4 nitrobenzyl cyanide was 152 C ,4-nitrophenylacetic acid was reducedin water with Fe powder which was activated by acetic acid and the optimal ratio of acetic anhydride to 4-aminophenylacetic acid was 1.5:1. The overall yield reached 50.5 % under the above conditions.Key words:rheumatoid arthritis; actarit; nitration; bhydrolysis; reduction; acylation類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是自身免疫性疾病,其炎癥主要累及各運動關(guān)節(jié),并常侵犯許多其他器官,對人類的危害較大.流行病學(xué)調(diào)查顯示我國RA的患病率為0. 32% ~0.36%[1,估計此病患者有350萬~500萬之多.目前尚沒有治療RA療效確切的藥物,因此研制療效好、副作用小的抗RA藥物-直是人們關(guān)注的熱點.目前的抗風(fēng)濕藥物可分為三大類:非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情的藥物(DMARDs)或稱為慢作用藥物(SAARDs)、腎上腺皮質(zhì)激素.其中,NSAIDs和激素類藥物的使用在緩解病情的同時,卻會導(dǎo)致各種并發(fā)癥的副作用.而DMARDs雖不能治愈RA,但對RA具有抑制病情的作用,更為重要的是,這類藥物早期使用能阻止關(guān)節(jié)骨、軟骨的進行性破壞,降低RA的致殘性[2].阿克他利(對乙酰氨基苯乙酸)是新一代DMARDs中第- -個上市品種,是由日本三菱化學(xué)公司開發(fā),并于1994年在日本上市的新型抗風(fēng)濕藥收稿日期:2007 - 07-25中國煤化工基金項目:河北省自然科學(xué)基金資助項自200069 ;007000152)第一作者:張雪(1982- ),女,河北蠡縣人,河北大學(xué)在讀碩士研究MHCNMHG通訊作者:李勝輝(1972 - ),男,河北元氏人,河北大學(xué)副教授,碩士生導(dǎo)師，主要從事有機合成超分子化學(xué)方向的研究.第2期張雪等:阿克他利的合成179●物,主要是通過糾正免疫紊亂及免疫調(diào)節(jié)作用來緩解和改善病情[3],是--種慢作用抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物[41,尤其對早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效較好[s.6],對多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病有潛在療效,對佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠模型的繼發(fā)性炎癥有較好的抑制作用[7,8].阿克他利在日本已被建議作為首選的RA緩解藥物(DMARDs) ,其與非甾體類抗炎藥依托度酸(Etodolac,1,8二乙基-1,3,4,9-四氫吡哺并[3,4-b]吲哚1-乙酸)合并使用的聯(lián)合用藥方案已得到日本厚生省批準(zhǔn).關(guān)于阿克他利的合成,文獻(xiàn)多以對硝基苯乙酸為原料經(jīng)還原、酯化、?；?、水解加以制備'9-12],由于酯化、水解的引入增加了反應(yīng)步驟.而顏廷仁[13]等以苯乙腈為原料經(jīng)硝化、水解還原以及酰化四步反應(yīng)合成了阿克他利,但在還原步驟中使用了價格較貴的氯化亞錫為還原劑,且?；磻?yīng)中乙酐的用量過大也增加了成本.因此本文在這些文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上以苯乙腈為原料,經(jīng).硝化、水解、還原以及酰化四步反應(yīng)合成了阿克他利(Actarit) ,并用元素分析、紅外光譜及核磁共振氫譜對目的產(chǎn)物進行了表征,達(dá)到了優(yōu)化合成工藝,提高產(chǎn)品品質(zhì)和收率的目的.1實驗部分1.1 儀器與試劑FTS 40紅外光譜儀(FTIR, Bio-Rad,美國) ;核磁共振儀(400 M, Bruker,瑞士) ;PE2400(II)型元素分析儀;雙目體視顯微熔點儀(XT-4,北京泰克儀器有限公司);真空干燥箱(DZX-6020B,上海?，攲嶒炘O(shè)備有限公司).合成用原料為工業(yè)品(河北誠信化工有限責(zé)任公司),所用試劑均為分析純.1.2阿克他利的合成(圖 1)1.2.1對硝基苯乙腈 的制備[14-17]1L三口燒瓶上,分別裝配恒壓滴液漏斗、機械攪拌和溫度計,加入183mL濃硝酸和183mL濃硫酸的混酸溶液,然后冰水冷卻至5C,攪拌下緩慢滴加66.7g(0.56mol)苯乙腈,控制滴加速度使反應(yīng)溫度維持在7~8 C .滴加完后,撤去冰水浴,繼續(xù)室溫攪拌1 h.在攪拌下將反應(yīng)液傾入1 000 g碎冰中,繼續(xù)攪拌至冰全部溶解.將析出的淺黃色固體用布氏漏斗吸濾,并用水洗至中性.乙醇(400mL)重結(jié)晶,得對硝基苯乙腈53.9g.熔點: 116~117 C ;收率:58.4 %(文獻(xiàn)值(14] 56.6 %).1.2.2 對硝基苯乙酸的制備[13.1419]1 L三口燒瓶中加人對硝基苯乙腈61.74 g(0. 38 mol)及173 mL水和186 mL濃硫酸的酸溶液.加熱回流1.2 h,冷至室溫,加人冰水360 mL冷卻至0 C.所得固體過濾,冰水洗滌至中性,干燥.得白色固體67.6g.熔點:151~152 C ;收率:98.0 %(文獻(xiàn)值[14]92.5 %).1.2.3對氨基苯 乙酸的制備11,24,17,18]1L燒杯中加入500mL水,升溫至50C,加入還原鐵粉(40.6g,0.73mol)和8mL冰醋酸,升溫至80 C ,分批加人對硝基苯乙酸(52.5 g,0.29 mol), 95~100 C反應(yīng)3.5 h后降溫至50 C ,緩慢加入Na2CO3調(diào)節(jié)pH = 9,熱過濾.濾液冷至室溫,用HOAc中和,得產(chǎn)品40.3g.熔點:196~198 C ;收率:92.0 %(文獻(xiàn)值[18)85.3 %).1.2.4 對乙酰氨基苯乙酸的制備[9,11,13]100 mL三口圓底燒瓶中加人對氨基苯乙酸15. 12 g(0.1 mol)和水(32 mL),升溫至60 C ,緩饅滴加乙酸酐(14.3 mL,0.15 mol) ,然后升溫至100七,繼續(xù)反應(yīng)1 h后停止反應(yīng),體系冷至室溫,冰箱冷藏過夜.過.濾析出固體,冷水洗滌,干燥.得乳白色結(jié)晶18.6g.熔點:162~163七;收率:96.5 %(文獻(xiàn)值[9)93.8 % ).元素分析,實測值(計算值), % :C 62. 23(62.15);H 5. 65(5.80); N 7.21(7.42)..3 結(jié)構(gòu)確證IR(KBr),vax,.cm~1:3349(- -0H); 1 711 (C-0); 1中國煤化工-); 1 546 (C-N); 1 200 (-CH); 806(Ph).MHCNMH G,'H NMR(CD2OD) ,8:2.06(s, 3H,CH3); 3. 53 (s,2H,CH2); 1.40a,J = 0.0 nz,cH,Ph-H); 7.20(d,J = 8.6 Hz,2H,Ph-H).，180.河北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2008 年CN HNO3/HSO2CN稀硫酸COOH室溫攪拌ON加熱回流O2NFe/冰醋酸COOH乙酐/水相90~100C100 C反應(yīng)3.5h HN圈1阿克他利的合成路線Fig.1 Sythetle route of Actarit2結(jié)果與討論2.1 影響對硝基苯乙腈收辜的因素表1溫度對硝化反應(yīng)結(jié)果的影響實驗證明,反應(yīng)溫度、攪拌速度、原料滴加速度都Tab.1 Effect of temperature on nitration reaction可影響對硝基苯乙腈的收率.由表1可以看出,反應(yīng)序號溫度心對硝基苯乙腈的收率/%溫度最好控制在7~8C,此時,對硝基苯乙腈收率可0~554.2達(dá)58.4 %.反應(yīng)溫度太高不僅使體系顏色加深,而且27~858.4副產(chǎn)物也隨之增加.另外應(yīng)盡可能控制攪拌速度使體310~1556.5系受熱均勻,避免副反應(yīng)發(fā)生.原料的滴加速度會影響到體系溫度的變化從而對反應(yīng)施加影響.總之,反15~2052.1應(yīng)中要注意保持加料速度控制均勻,反應(yīng)溫度基本保20~2549.6持一致,這樣有利于產(chǎn)率的提高.2.2影 響對硝基苯乙酸收率的因素對硝基苯乙腈的水解相對比較容易,但是如果反應(yīng)溫度和攪拌速度控制不好,對于對硝基苯乙酸的顏色與純度均有較大的影響結(jié)果表明,體系在152比回流溫度且攪拌充分的情況下效果最為理想.2.3 影響對氨基苯乙酸收率的因素對硝基苯乙酸的還原可以采取多種方法諸如催化加氫還原催化轉(zhuǎn)移氫化、金屬還原、硫化物還原及水合肼還原等方法.綜合考慮工藝、溶劑、設(shè)備及成本的影響,在水溶液中采用金屬如鐵粉的還原比較有優(yōu)勢.研究表明,在水溶液中采用醋酸活化的鐵粉為還原劑,對于對硝基苯乙酸的還原可以獲得較好的結(jié)果.由表2所列實驗數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),鐵粉與對硝基苯乙酸的物質(zhì)的量的比例對于對氨基苯乙酸的收率有較大影響.該比例為2.5:1時收率可達(dá)92.0 % ,繼續(xù)增加鐵粉用量對收率的提高沒有明顯影響.表2鐵粉與對硝基苯乙酸的比例對對氨基苯Z酸收率的影響Tab.2 Effeet of rato of Fe to 4-nitropheaylacetic acid on the yield of 4-aminophenylacetic acidn(鐵粉):n(對硝基苯乙酸)對氨基苯乙酸的收率/%1.5:186.52:189.12.5:192.03:14:1中國煤化工HYHCNMHG第2期張雪等:阿克他利的合成2.4影響對乙酰氨基苯乙酸收率的因素表3乙酸酐與對氨基苯乙酸比例對對乙酰氨基苯乙酸收率的影響實驗表明,反應(yīng)物的配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)Tab.3 ffecton of ratio of actic anhyride to 4aminpenylacetce時間及加料方式都可影響產(chǎn)品的收率.將對氨.acid on the yield of 4acetylaminophenylacetic acid基苯乙酸與水的混合物先預(yù)熱到60 C ,然后滴n(乙酸酐):n(對氨基苯乙酸)對乙酰氨基苯乙酸收率/%1:188.5加稍過量的乙酸酐繼而在100C條件下反應(yīng)可1.5:196.5以獲得較高的收率.由表3可知,乙酸酐與對氨.2:195.5基苯乙酸的比例為1.5:1(物質(zhì)的量比)時反應(yīng)2.5:193.8較好,收率可達(dá)96.5%.若繼續(xù)增加乙酸酐的3:191.6用量,不僅產(chǎn)品收率得不到提高,而且使后處理變得困難.3結(jié)論以苯乙腈為原料通過四步反應(yīng)合成了藥用阿克他利,并對其合成工藝進行了優(yōu)化.該合成過程的最佳反應(yīng)條件:對硝基苯乙腈的合成中,加料的速度和攪拌的速度要盡量保持均勻,溫度保持在7~8C.對硝基苯乙腈的水解溫度為152 C且攪拌充分的情況下,收率可達(dá)98.0 % .在水溶液中,采用醋酸活化的鐵粉為還原劑還原對硝基苯乙酸,收率可以達(dá)到92.0 % .在?；磻?yīng)中,乙酸酐與對氨基苯乙酸的比例為1.5:1(物質(zhì)的量比)時,阿克他利的收率高達(dá)96.5%.通過四步反應(yīng)，阿克他利總收率可達(dá)50.5%,同時價格低廉的還原劑的采用及乙酸酐用量的減少降低了生產(chǎn)成本.參考文獻(xiàn):[1]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003.7(4): 250 - 254.[2] NAKAMURA T ,HIGASHI s, TOMODA K,et al. 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