溴他西尼的合成李立威'，程志剛”，馬學功2 (1.荊門職業(yè)技術學院藥學院，蘭北荊門4800;0 2.武漢百科藥物開發(fā)有限公司,武漢4306)摘要:目的研究澳他西尼的合成。 方法以3~渙苯胺為起始原料， 經過成環(huán)、氧化、擴環(huán)等反應得到目標產物。結果用該合成路線得到澳他西尼，純度≥99%，結構經核磁共振氫譜確證，總收率為12.4%，高于文獻報道收率(4.8%)。 結論本合成方法具有反應條件溫和、質量易控制、轉化率高等優(yōu)點。關鍵詞:渙他西尼;合成中圖分類號: R916文獻標識碼: A文章編號: 1001 -2494 (2008) 16-1275 -03Synthesis of Bretazenilu Li-wei，CHENG Zhi-gang', MA Xue -gong' (1. Colle of Pharmacy, Jingmen Technical Cllege, Jingmen 400,China;2. Wuhan Biocause Pharmaceutical Development Co. , Lad. ，Wuhan 430056 ,China)ABSTRACT: OBJECTIVE To study the synthetic process for bretazenil. METHODS Bretazenil was synthesized from 3-bromoaniline by cyclization, oxidation and ring enlargement reaction, elc. RESULTS The purily o[ the product was above 99%. Thestructure of bretazenil was verifed by 1 H-NMR. The overall yield was 12. 4%，which was higher than reported yield (4.8% ).CONCLUSION It is proved to be a method with mild condition, high quality and good yield.KEY WORDS: bretazenil ;ynthesis溴他西尼是苯二氮革類GABA受體部分激動q.CcH(OH,劑，作為抗焦慮藥物，最早由羅氏公司開發(fā)。^NH,NHOHCI BTashma等"研究發(fā)現(xiàn)，溴他西尼可以抵消五甲烯, 10四氮唑引起的痙攣，在抗痙攣劑量(125 ~ 250CH.COOHCH.CO)Ou此g. kg~'),溴他西尼與吡斯的明(100 ug●kgI', im)、阿普羅芬(4 mg.'kg', im)合用，可預防沙林和索曼中毒。溴他西尼在50 ~ 400ug.kg~'劑量時，有良好的抗焦慮活性，與安定arkk相比，肌無力不良反應很小，因此作為保護中樞神經系統(tǒng)的成分之一，有明顯的優(yōu)勢。Nut[2]提出溴他西尼可以產生與酒精類似的愉悅的精神效圍1澳他西尼的合成路線果，而避免攻擊性、惡心、協(xié)調性喪失和健忘Fig 1 Synthesis of bretazenil癥、肝損傷等不良反應。從這個特性出發(fā)，可以開發(fā)出更好的社會化藥物。文獻[34)報道1的合成路線有多種,本實驗以1儀器與試劑YRT-3熔點儀(天津大學精密儀器廠), Wa-3-溴苯胺(2) 為起始原料，與水合氯醛、鹽酸羥ters 1525型高效液相色譜儀，檢測器為Waters .胺反應，再在濃硫酸作用下成環(huán)，得到4-溴靛紅2487 ( Waters公司)，INOVA -600核磁共振儀(4)，雙氧水氧化生成5~溴靛紅酸酐(5),再與L.(Varian公司)，F(xiàn)innigan Trace 質譜儀( Finnigan脯氨酸反應,得到苯并二氮雜革二酮(6), 最后公司)。與氯化磷酸二乙酯、異氰乙酸叔丁酯反應得到溴他節(jié)物開發(fā)有限公司.西尼(1)，合成路線見圖1。自制，中國煤化工t劑。THCNMHG作者簡介:李立威,男,正高職高級工程師● 通訊作者:程志剛,男,工程師Tel:(027 )4222393E-mail: champion88@ 163. com中國藥學雜志2008年8月第43卷第16期Chin Pharm J.2008 August, Vol.43 Na. 16●1275●2方法與結果 .至170 C繼續(xù)反應0.5 h,冷卻，用氯仿(3 x502.1 N- (3-溴苯基) 2-羥基亞胺基乙酰胺(3)mL)提取，水洗(3x50 mL),無水MgSO,干燥，的合成減壓蒸去溶劑，加入少量乙酸乙酯，析出類白色固18 g無水硫酸鈉(0. 13 mol),加人到150 mL體1.2 g,純度99.5% ( HPLC), mp 230 ~230.6水和11.6 g水合氯醛(70 mmol)中。3~溴苯胺.C，收率68%。(文獻(4): mp231 ~232 C,收率6.3mL(58mmol)加人到6mL10mol●L~鹽酸35% ).'H-NMR (CDCI,) 8: 8.88 (1H, s, NH),和50 mL水中制成溶液。將3-溴苯胺溶液加入上述7.49, 7.51 (1H, dd, H-9), 7.21 ~ 7.27 (1H,溶液中，有沉淀生成。再將15g羥胺鹽酸鹽m, H-8), 7.02, 7.05 (1H， dd, H-7), 4.12 ~(0.22 mol)與水70 mL形成的溶液加人其中，混4.14 (1H, m, H-11a), 3.87 ~3.95 (1H, m,合液慢慢加熱至沸騰，回流20 min,冷卻，過濾，H-3), 3.53~3.63 (1H, m, H-3'), 2.71 ~2.73濾餅用水洗，干燥，得到淺黃色固體約10.7 g,(1H, m, H-1), 2.03~2.11 (3H, m, H-I', Hmp 160~161 C,收率76%。(文獻|4]: mp 161 ~2, 2')。 MS (m/z): 296 (M*," Br, 9.32%),162 C,收率83%)。294 (M',"9Br, 9.66%), 70 (100%)。2.24-澳靛紅 (4)的合成2.5 (13aS) -8-澳-9-氧-11, 12, 13, 13a-四 氫-將21 mL濃硫酸加熱至60 C，慢慢加入4.0g9H-咪唑[1, 5-a]吡咯[2, 1-c] [1,4] 苯并化合物3 (16.4 mmol)，溫度保持在60~80 C，二氮雜革-1-羧酸叔丁酯(1) 的合成加畢，混合液在80 C攪拌1 h。冷卻，倒人210 g化合物61.0g (3.4 mmol)于DMF 7 mL碎冰中，攪拌,過濾，濾餅用水洗，干燥至恒重，中，降溫到-30 C左右，加入氫化鈉1 g,控制溫得到黃色固體，為4~溴靛紅和6-溴靛紅的混合物。度在-15 C以下，繼續(xù)攪拌1.5 h,滴加氯化磷酸混合物在60 C溶于30 mL 10%氫氧化鈉溶液中，二乙酯1mL,繼續(xù)反應1h。同時將DMF6mL冷為暗黑色液體，加入30 mL醋酸酸化，攪拌0.5 h,卻到-20 C,加入1 g叔丁醇鉀，再加入1.2 mL冷卻至35 C,析出沉淀，過濾，水洗，干燥，得異氰乙酸叔丁酯，-20 C放置0.5h,備用。將備到桔黃色固體2.6 g,純度99.0% ( HPLC), mp用的溶液滴加到上述溶液，控制溫度在-15 C以271.2-272.6 C，收率60%。(文獻(4): mp272 ~下，滴加完畢在-15 C繼續(xù)反應1 h,再慢慢升溫273 C，收率50%)。至10 C反應約1 h。反應完畢,用醋酸將反應液調2.3 5-澳-2H-3， 1-苯并嗯嗪2, 4 (1H) 二酮到中性pH 7,加人約10 mL冷水中攪拌10 min,(5)的合成用二氯甲烷萃取(2x20 mL),水洗有機層(3x化合物42g (8.8 mmol)加入醋酸10 mL、20 mL),干燥有機層，慢慢升溫濃縮，加入一定濃硫酸約0.3 mL,混合溶液加熱到30 C,滴加量的乙酸乙酯，析出固體，冷卻，抽濾，用冷乙酸30%的雙氧水3.6 mL,滴加完畢后逐漸升溫，在乙酯洗滌，抽干，干燥得白色產品0.63g,純度60 C開始反應，溫度保持在80 C反應0.5h，溶99.3%(HPLC)，mp216~218C，收率45%。液為黃色懸濁液。冷卻到室溫，過濾，濾餅水洗,(文獻[4): mp 200~203 C，收率43%;文獻[)]:干燥得淺黃色固體約1.9 g，純度98.5%mp 206 ~ 208 C)。' H-NMR ( CDCI3) 8: 7. 83(HPLC)，mp 260.3~261.8 C,收率89%。(文(1H，s, H4), 7.78, 7.80 (1H, dd, H5),獻[4): mp 260 ~ 261 C，收率84% )。' H-NMR7.40~ 7.43 (1H, m, H-6), 7.27, 7.28 ( 1H,(DMSO-d6) 8: 11.83 (1H, s, NH); 7.51 ~7.55dd, H-7 )，4.75 ~ 4.76 ( 1H，brd， H-13a ),(2H, m, H-7, H-8); 7.11 ~7.22 (1H, m, H-3.82~3.83 (1H, m, H-11)， 3.50 ~3.57 (2H,6)。m, H-1I', H-13), 2.18~2.26 (3H, m, H-12,2.4 (11aS) 6-澳-1, 2, 3, 1la-四氫-5H-吡咯12', H-13'), 1.64 (9H, 8, Bu')。[2, 1-c] [1, 4]苯并二氮雜革-5，11 (10H) .二酮(6) 的合成3中國煤化工化合物51. 46g (6.0 mmol),加入DMSO 40T.H.CNMH G和6-溴靛紅的混mL, L-脯氨酸1.0g (8.6 mmol),慢慢升溫，在合物，具比例約為20:1，又獻:「中不經純化，直70 C反應1 h后,高真空下蒸去溶劑，油狀物加熱接投入下步反應，導致以后的反應產物均為混合Chin Pharm J,2008 Augut, Vol 43 No. 16中國藥學雜志2008年8月第43卷第16期.物，浪費反應物料,并且難以分離。參考文獻[56),REFERENCES1] TASHMA z, RAVEH L, LIANI H, et al. Bretaxenil, a benzodi-粗品用氫氧化鈉溶解，先用醋酸酸化，析出結晶,azepine receptor partial agonist, as an adjunet in the prophylactic過濾即得4-溴靛紅純品，為目標化合物。濾液再treatment of OP poisoning[J]. J Appl Torxicol, 2001 .21 ( suppl1)115-119.用鹽酸酸化，可析出6-溴靛紅。2] NUTT D J Alcobol alerativea goal for psychopharmacology按文獻'4),第三步反應用Cr03作為氧化劑,[J]. J Prychopharmacol, 2006 , 20(3): 318-320.氧化產物純度只能達到70%左右，改用30%雙氧3] MAGDEN W H, REINACH E K. Diaxepine drivative. US4353827 , USA, 4353827[ P].1982-10-12.水作為氧化劑，產物純度可達到90%以上。粗產[4] KATSIFIS A C, MCPHEE M E, MATINER F, e al. Synlhesisof I2Babelled analogues of imidazobenzodiazepine receptor lig-物可用甲醇精制，精制后純度可達到99%。按本ands[J]. Aut J Chem,1999 ,52(11):1061-1069.實驗方法所得粗產物也可不需精制直接投入下步反5] TOKUNAGA T, HUME w E, UMEZOME T, et al. Oxindole應,不影響下步產物質量。derivatives as orally active potent growth hormone secretagogues[J]. J Med Chem, 2001 , 44(26) :4641-4649.綜上所述，本合成路線有如下優(yōu)點:①反應中[6] POLYCHRONOPOULOS P, MACIATIS P, SKALTSOUNIS A L,各步反應條件溫和，簡單易控，產物質量較好;②et al. Structural basis for the syntheis of indinubins as potent andseletive inibiois of glycogen syntbhase kinase-3 and cyelin-de-合成收率高，達12.4 %，高于文獻i4]報道收率pendent kinases[J]. J Med Chem, 2004 ,47(4) :935-946.(4. 8%)。(收稿8期200707.01)中國藥學會藥物經濟學專業(yè)委員會第一屆委員工作會議在京召開中國藥學會藥物經濟學專業(yè)委員會第- -屆委員工T作會議于2008年7月26日上午在北京大學召開。中國藥學會副理事長兼秘書長李少麗到會并作重要講話。北京大學光華管理學院教授劉國恩,復旦大學公共衛(wèi)生學院教授胡善聯(lián)、陳潔,解放軍總醫(yī)院教授朱士俊,國家發(fā)改委藥品價格評審中心主任盧鳳霞,美國輝瑞(中國)公司公共事物及政策部總監(jiān)關志強，以及來自北京大學醫(yī)學部.南京大學.四川大學中國藥科大學.沈陽藥科大學、海南醫(yī)學院等地的委員出席了會議。會議由藥物經濟學專業(yè)委員會副主任委員昊久鴻教授主持。中國藥學會副理事長兼秘書長李少麗首先發(fā)表了熱情洋溢的講話,對專業(yè)委員會的成立表示熱烈祝賀并代表常務理事會向主任委員.副主任委員頒發(fā)聘書。李少麗副理事長指出藥物經濟學專業(yè)委員會是中國藥學會第十六個分支機構,是中國藥學會百年華誕以后成立的第一個專業(yè)委員會,它的成立體現(xiàn)了藥物經濟學學科發(fā)展已趨于成熟;她殷切希望各位委員盡快熟悉藥物經濟學專業(yè)委員會的任務,明確專業(yè)委員會的定位,,積極組織國內外學術交流,掌握國內外學科發(fā)展動態(tài),承擔政府主管部門的任務,在推動科技進步、科技創(chuàng)新方面發(fā)揮其重要的學術作用。主任委員劉國恩教授在發(fā)言中提出,中國前正在經歷前所術有的社會經濟轉型,推動著我國從經濟增長到人類發(fā)展、從建設財政到公共財政的戰(zhàn)略調整。讓更多的人享受到改革、轉型和發(fā)展的成果，教有和健康是其核心內容。中國藥物經濟學的發(fā)展具有非常重要的現(xiàn)實意義和深遠的歷史意義。藥物經濟學專業(yè)委員么的目標是引領中國藥物經濟學的健康發(fā)展,通過學科發(fā)展科學研究以及政策咨詢,促進我國健康事業(yè)的發(fā)展和國家醫(yī)藥生資源的有效配置和使用。他布置了專業(yè)委員會近期的幾項主要工作:①籌備10月18 ~20日在石家莊藥學年會上舉行藥物經濟學專業(yè)委員會成立大會.屆時將邀請國內外知名專家學者做專題報告并舉辦圓桌論壇;②與中國醫(yī)師協(xié)會合作完成《中國藥物經濟學評價指南》的初稿撰寫工作;今年完成《藥物經濟學學科發(fā)展報告》;③完成中國科協(xié)委托的《藥學名詞》中新增藥物經濟學專業(yè)名問部分。劉國恩教授還指出,包括中國在內的亞洲地區(qū),藥物經濟學最薄弱的環(huán)節(jié)是人力資源。因此,專業(yè)委負會必須承擔起藥物經濟學隊伍建設的重任,這需要長期的發(fā)展規(guī)劃，希望本專業(yè)委員會能夠在國內創(chuàng)建一- 個藥物經濟學研究的合作平臺,引領該學科的發(fā)展和人才培養(yǎng)。副主任委員關志強、胡善聯(lián)教授就藥物經濟學這一-交叉學科的發(fā)展方向及面臨的機遇和挑戰(zhàn)都相繼做了精辟的演講。與會的各位委員積極、踴躍熱情的為做好本專業(yè)委員會的工作與發(fā)展獻計獻策,展開了熱烈研討,大家--致表示,作為第-屆委員,將積極參與專業(yè)委員會工作,盡心盡力,為國家藥物經濟學的發(fā)展貢獻力量。委員們一致同意將中國藥學會藥物經濟學專業(yè)委員會的基本宗旨確定為:引領學科發(fā)展,指導政策實踐,推動產業(yè)創(chuàng)新,促進合理用藥。藥物經濟學專業(yè)委員會第一屆委員會委員名單主任委員:劉國恩副主任委員:胡善聯(lián)關志強吳久鴻( 保留1名)中國煤化工委員:(按姓氏筆劃排序)于文明馬愛霞 盧風霞史錄文白慧良朱世俊,MYHCNMH G大魁李玉珍李幼平吳久鴻吳鐳張命良陳潔陳盛斷武志昂羅景虹胡善聯(lián)顧海曾渝熊先軍.[本刊訊]中國藥學雜志2008年8月第43卷第16期.Chin Pharm J.2008 Augut,Vol. 43 No. 16●1277●.