2004年2月.河北工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)February 2004第33卷第1期JOURNAL OF HEBEI UNIVERSITY OF TECHNOLOGYVol.33 No.1文章編號(hào): 1007-2373 (2004) 01-0055-06組合化學(xué)與多肽合成馬宇輝，趙靜波，趙繼全，鄭輝杰(河北工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，天津300130 )摘要:介紹了組合化學(xué)產(chǎn)生的背景和組合化學(xué)的定義以及組合庫的構(gòu)建和鑒別方法，并就其在多肽合成方面的應(yīng)用述以實(shí)例，最后對(duì)其發(fā)展方向作- -展望.關(guān)鍵詞:組合化學(xué);快速篩選;多肽庫; 功能多肽;多肽合成中圖分類號(hào): 0621.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A0引言進(jìn)入90年代以來，盡管新藥研究的投資不斷增長，但是新藥先導(dǎo)化合物(Lead compounds)出現(xiàn)速度卻越來越慢，如何最大限度地篩選各種新化合物及其異構(gòu)體，即“快速篩選”，從而首先找到具有藥效作用的先導(dǎo)化合物，是當(dāng)今化學(xué)正在努力解決的重要課題之- -.建立化合物庫進(jìn)行多模型篩選即組合化學(xué)的方法是國外各大醫(yī)藥公司普遍采用的方法.組合化學(xué)(Combinatorial chemistry)最早稱為同步多重合成(Simulaneous Multiples synthesis)，合成肽組合庫(Synthetic peptide combinatorial Library),也稱組合合成(Combinatorial syothesis),組合庫(Combinatorial Library)和自動(dòng)合成法(Autosynthesis) 等，60年代初建立的固相多肽合成法為組合化學(xué)方法的建立奠定了基礎(chǔ).80年代中期建立的多中心合成法和茶葉袋法中首次引入了肽庫的概念,本文將結(jié)合功能多肽的篩選著重介紹有關(guān)組合化學(xué)的基本理論、組合庫的合成方法、目標(biāo)產(chǎn)物的篩選，并就組合化學(xué)今后的發(fā)展提出自己的觀點(diǎn)和意見，以期促進(jìn)組合化學(xué)在我國的推廣應(yīng)用.1組合化學(xué) 的基本理論所謂組合化學(xué)",就是將諸如氨基酸、核苷酸、有機(jī)小分子類的構(gòu)建單元按某種組合方式連接起來，合成出包含大量化合物的化學(xué)庫，并從中篩選出具有某種物理、化學(xué)或藥理活性化合物的一套合成策略和篩選方案.僅僅幾年時(shí)間，組合化學(xué)就發(fā)展成具有如下研究新內(nèi)容的交叉學(xué)科: 1)隨機(jī)肽，蛋白及非天然聚合體化學(xué)庫; 2) 寡糖及寡糖核苷酸庫; 3)小分子有機(jī)化合物庫: 4) 化學(xué)庫的設(shè)計(jì)、構(gòu)建及自動(dòng)化合成; 5) 分子標(biāo)記、分子骨架和構(gòu)件單元試劑盒; 6)快速及計(jì)算機(jī)篩選; 7) 化合物庫數(shù)據(jù)處理及軟件工具; 8)群集篩選方法的研究; 9)組合化學(xué)技術(shù)工業(yè).組合化學(xué)研究的3個(gè)基本階段為: 1) 分子多樣性化學(xué)庫的合成(包括設(shè)計(jì)模板分子、研究和優(yōu)化組合合成方法、選擇構(gòu)建單元、規(guī)定化學(xué)庫的容量，保證化學(xué)庫的再生，尋求化學(xué)庫的質(zhì)量監(jiān)控方法及優(yōu)化條件，完成自動(dòng)化合成等); 2)群集篩選(設(shè)定液相或固相篩選方法，即合成產(chǎn)物是掛在樹脂上還是切落于溶液中進(jìn)行篩選.選擇篩選模型，包括細(xì)胞功能性篩選，受體、抗體,基因表達(dá)蛋白篩選，采用的指示方法如染料染色、熒光標(biāo)記、同位素標(biāo)記以及自動(dòng)化篩選等); 3) 化學(xué)庫解析，譯碼(即確認(rèn)活性分子結(jié)構(gòu)，有Houghten的逐位和二元定位理論、親和選擇法、檢索庫法、編碼化學(xué)庫等).中國煤化工收稿日期: 2003-07-02作者簡介:馬字輝(1978-)， 女(漢族)， 碩士生.MYHCNMHG5河北工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)2004年第1期2組合庫的合成方法.組合化學(xué)研究的基本思想是合成分子多樣性化學(xué)庫.每-一個(gè)化學(xué)庫都具有分子的復(fù)雜性或稱為可變性和多樣性、復(fù)雜性代表了所有可變的位置;多樣性則反映了給定化學(xué)庫內(nèi)分子在生物化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)上非類似性，分子間沒有簡單的定量關(guān)系.組合庫的方法與傳統(tǒng)的合成方法存在顯著差異，以往的合成方法，一次只合成一種產(chǎn)物:而組合的方法，同時(shí)用n個(gè)單元與另-組n'個(gè)單元反應(yīng)，得到所有組合的混合物，即n+n' 個(gè)構(gòu)建單元，產(chǎn)生nxn'個(gè)構(gòu)建單元，產(chǎn)生nxn'個(gè)化合物，如圖1.A+B-傳統(tǒng)?ABAl+ BAx+ B2A,+ B,組合合成+ AB, (所有可能的組合)nxn'個(gè)化合物A.+ B.圖1組合合成方法與傳統(tǒng)合成方法比較示意圖以肽類化合物為例，用20種天然氨基酸為構(gòu)建單元，二肽便有400 (20) 種組合，三肽有8 000(20)種組合.以此類推，到8肽將有25 600000000 (20)種組合.常見的組合庫構(gòu)建方法有混合-均分法(- -株-肽)，迭代展開法，位置掃描法，光控定位合成法，茶葉袋法等等，現(xiàn)在就多肽合成為例列舉幾種組合庫的構(gòu)建方法.2.1混合- -均分法(一株-肽)混合-均分法是建立最早，應(yīng)用最廣泛的組合化學(xué)方法、“一株 一肽”合成法結(jié)合了“混合一均分”合成方法和生物篩選技術(shù)特點(diǎn)，建立了Selectide使組合化學(xué)技術(shù)向前大大推動(dòng)了一步，成為今天基本方法之一.該法利用樹脂做載體，進(jìn)行隨機(jī)合成，可以同步合成上百萬個(gè)多肽分子.首先將19種保護(hù)的天然氨基酸(由于Cys易氧化成二硫鍵，故沒用)分別連在樹脂上，得到19種在樹脂上的氨基酸，混合脫除保護(hù)，再分成19份，分別與19種保護(hù)氨基的天然氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，可得19x19種連在樹脂上的二肽，如此再進(jìn)行3次，可合成出19* =2476 009種連在樹脂上的側(cè)鏈保護(hù)五肽，脫除側(cè)鏈保護(hù)但不從樹脂上切下，可得近2.5百萬個(gè)連在樹脂上的不同肽段組成的肽庫.此方法可保證同一樹脂上的肽段序列是相同的，即保證了-一個(gè)樹脂上只有一種肽-一“一株 一肽”,示意圖如圖2.昆XZXx, XY, xZYX, Yz，YYzx, ZY, zzXXX，XYX,XZXYXX,YYX，YZXzXx，ZYX，ZZxxXY,XYY,XZYYXY,YYY,YZYzxY,ZYY，ZZYxxz，XYZ. XZz|YxZ，YγZ,YZZZxz，ZYZ, zZz圖2“一株一肽”合中國煤化工2.2迭代法YHCNMHG用迭代法處理含兩個(gè)單元的8個(gè)三聚物時(shí)，先合成兩個(gè)子庫A-X-X和Ar-X-X,選擇A;和Ax中哪一組合化學(xué)與多肽合成57個(gè)性能更優(yōu).假設(shè)確定A,再固定位置I,合成兩個(gè)子庫ArB-X和A-B-x,檢驗(yàn)性能后，假設(shè)確定B2,再合成兩個(gè)子庫ArB-C和A-B:C.最后篩選得到最佳產(chǎn)物A-B-C.因此，含8個(gè)三聚物的庫，需進(jìn)行3x2個(gè)展開步驟，對(duì)于含20^ (160 000)個(gè)四肽的庫，需展開4x20個(gè)步驟，如圖3所示.A.-x-xA.-B,-CA-X-XA.-B,-C .A)-B.-CA.||BAx-B.-CX-B.-XA.-B2-C,Az{An-B.-CX-B,-X .A1-B.-C2Ax-B2-Cx-x-C,x-x-C;圖3“迭代法”合成示意圖位置掃描法與迭代法相類似，不同的是，該法從合成產(chǎn)生，即將庫分成若干子庫,如合成三元混合物，需要制備6個(gè)子庫，使得每個(gè)構(gòu)建單元占據(jù)3個(gè)位置中的1個(gè)，同時(shí)檢驗(yàn)6個(gè)庫中各成員的性能，以確定在每個(gè)位置中，哪- -個(gè)單元活性最高，如圖4所示.Ax-X-X步驟1固定位置1A-B,-C.測生理活性ACiA-B-C步驟2A-x-XA:-B:-CA:-B.-C:保持A在位置1An-B.-xA.-B;-XA-B.-C2固定位置2,測活A(yù).-B.-Cz步驟3.An-B,-XA-B.-C2 .保持B,在位置2A-B.-x固定位置3,測活A(yù).-B.-C圖4“位置掃描法”合成示意圖2.3光控定位組合庫法(Combinatorial libararies by light directed )這是另外一種以固相多肽合成和光刻技術(shù)為基礎(chǔ)的肽合成法，它是將帶有光敏化基團(tuán)NVOC (Ni-troreratryloxycarbonyl)的氨基酸固定在片狀載體上，按照- -定的模式光照，脫出氨基酸N端的光敏保護(hù)基團(tuán)，將載體片浸入同樣帶有NVOC保護(hù)的氨基酸溶液中，載體上脫保護(hù)氨基酸與溶液中的氨基酸縮合，反應(yīng)結(jié)束，沖洗載體片上殘留氨基酸，再按某種模式光照縮合.可見，載體上產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與光刻模式和氨基酸的加入順序有關(guān)，而且采用光控法合成出的肽庫體積由光刻分辨度和載體片的尺寸所決定.2.4茶袋法(Tea-bag method)在帶微孔的聚乙烯或聚丙烯小袋中，裝入固相載體.反應(yīng)時(shí)將數(shù)小袋浸入同一種反應(yīng)器溶劑中，進(jìn)行脫保護(hù)--洗滌一縮合循環(huán)的固相接肽反應(yīng)，反應(yīng)完成-;中國煤化丁將某些小袋取出投入另一反應(yīng)器中進(jìn)行下步接肽反應(yīng),最后以每小袋為一進(jìn)行生物活性篩選TYHCNMHG8河北工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)2004年第1期2.5多針法(Multipin synthesis)聚乙烯針狀小棒為固相載體，先在小棒- -端接 上聯(lián)肽結(jié)構(gòu)，另- 端則固定于板上,每塊板可固定幾十支平行排列的小棒，注意排列要規(guī)則，兩針間距離適宜.反應(yīng)時(shí)將此板小棒頭浸于相對(duì)應(yīng)滴度槽中進(jìn)行縮合反應(yīng)，整個(gè)過程采用Merifeld 標(biāo)準(zhǔn)合成方法完成，最后脫去保護(hù)基，但不從載體上切下肽鏈，讓肽段懸掛于樹脂上可多次重復(fù)的進(jìn)行活性研究.2.6纖維載體法(Synthesis on cellulose)纖維素材料作固相載體，載體表面-0H接上聯(lián)肽結(jié)構(gòu)后將此種載體圓片裝在玻璃柱內(nèi)，每柱載體片愈多，合成量愈大，將柱排列，每柱合成一種肽類似物，柱愈多產(chǎn)物種類愈多.縮合到各不相同的構(gòu)件時(shí)，每柱單獨(dú)反應(yīng).合成完畢去保護(hù)基最后分別裂解，得到制備量的產(chǎn)物.為了進(jìn)行快速粗篩，又發(fā)展了在纖維紙片上列陳式合成法.此法是將預(yù)制的活化羧基組分滴加至相互間隔1 cm左右中的“氨基點(diǎn)”上縮合，幾小時(shí)后再依次洗滌一脫保護(hù)- 洗滌- _縮 合等多次接肽循環(huán).3目標(biāo)產(chǎn)品的篩選組合化學(xué)被稱為“ 多樣性的科學(xué)”。如何鑒別具有大量混合的組合庫，并對(duì)庫化合物進(jìn)行分析和表征，-直是制約組合化學(xué)發(fā)展重要因素，目前庫的分析和表征方法以質(zhì)譜法21為主，包括電子噴霧離子MS,電子噴霧離子Fourie 變換MS,基體輔助的激光解吸/電子飛行時(shí)間MS等技術(shù)的運(yùn)用D,可對(duì)固相表面進(jìn)行非破壞性分析，得到詳盡的庫信息，以探測庫的多樣性和復(fù)雜性.與其它技術(shù)連用，如HPLCMS,鍵合相毛細(xì)管電泳/MS和MS/MS等方法,可對(duì)固相庫和液相庫的多個(gè)成分進(jìn)行分析和表征.大數(shù)目和微量制備測試樣品是快速篩選技術(shù)的關(guān)鍵.以Selectide技術(shù)為例，固相篩選主要是依據(jù)分子水平的篩選模式，將所合成的固載化學(xué)庫分子直接與活性蛋白反應(yīng)，再用蛋白染色或標(biāo)記的方法將活性株挑選出來進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn).例如，抗原一抗體反應(yīng)146，蛋白G、MHC-類分子的篩選，凝血酶、因子Xa活性抑制研究，抗菌索受體配基篩選和胰蛋白酶功能研究等，它的特點(diǎn)是:快速，僅數(shù)小時(shí)即可篩選10'~ 10"樹脂球(每- 一個(gè)樹脂球上負(fù)載- -個(gè)化合物， 或負(fù)載多個(gè)化合物).液相篩選是指將合成的分子從樹脂載體上切入溶液中進(jìn)行生物篩選，目前主要采用Houguten 的逐位或二元定位方法和化學(xué)庫編碼方法進(jìn)行.也可利用自動(dòng)連續(xù)柱色譜法，對(duì)肽庫進(jìn)行篩選.將含固定化目標(biāo)分子的“目標(biāo)”柱與色譜反相柱相連，肽庫中的化合物先入目標(biāo)庫，由于它們和目標(biāo)分子的相對(duì)鍵合性不同，專- -性鍵 合的肽從反相柱流出后，被鑒定和測序.此法使篩選速度大為加快.生物活性篩選采用反應(yīng)株-肽--抗體復(fù)合物被第二個(gè)帶熒光抗體或酶標(biāo)記,顯微鏡下對(duì)呈陽性的柱與未被染色的非活性柱進(jìn)行分檢，在經(jīng)Edman降解測定該株上肽的順序，另一種活檢方法是每步合成中，縮合一個(gè)氨基酸同時(shí)接上-一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)并且光照能釋放，可用GC分離鑒定的標(biāo)記分子，反映完成后與染色受體作用，分離出染色的反應(yīng)株，用光游離標(biāo)記物，GC-EI法鑒定每個(gè)株上標(biāo)記物組成.4應(yīng)用組合化學(xué)是--種綜合性的跨多領(lǐng)域?qū)W科，它可以用在很多科研領(lǐng)域中來提高效率,下面僅就其在多肽合成方面的應(yīng)用述以實(shí)例.4.1茶袋法合成六肽庫Houghten用茶袋法合成了一個(gè)六肽庫，該庫由18個(gè)分庫組成，每個(gè)分庫又由18組混合肽組成.這樣每組的前兩個(gè)氨基酸是確定的，即分別為18個(gè)2-氨基中國煤化XXXX-NH.每組共含有20*個(gè)肽片，通過ELISA監(jiān)測找到活性最高的一F)zXXX肽庫,找出活性高于平均值的- -組， 以確立第三個(gè)氨基酸O,,依次:TYHCNMHG如此進(jìn)行4、5次組合化學(xué)與多肽合成選代篩選，即可確定活性最高的肽片的氨基酸組成".此法配合電腦“分檢”可進(jìn)一步 提高操作效率,合成中還可將D-型氨基酸組合進(jìn)肽鏈，以提供足夠量供藥理篩選的自由肽間.應(yīng)用表明，茶袋法對(duì)抗原決定簇分析，肽激素分子研究，蛋白質(zhì)片段構(gòu)想描述具有重要意義.4.2巨噬細(xì)胞病毒免疫區(qū)域抗原決定族的分析Frank 將連肽結(jié)構(gòu)HO-CH2CCHL-O- (CH2) -C0-以0.3 umolcm2的取代密度與纖維表面_0H相連，多余-0H用AC20封閉.將第一個(gè)氨基酸先接到紙片上，然后用機(jī)械手吸管均勻吸保護(hù)氨基酸活化酯于相隔1 cm氨基點(diǎn)上進(jìn)行縮合反應(yīng)(共布49點(diǎn))，完成縮合后，再將紙浸泡于溶液中洗滌，乙?；摫Ｗo(hù)，最后用乙醇洗滌，干燥紙片，如此循環(huán)直到接肽完成，去保護(hù)后直接進(jìn)行ELISA活性分析，剪下具有活性的點(diǎn)或采用柱法，將100 個(gè)紙片緊排于玻璃柱內(nèi)，每柱載不同的保護(hù)氨基，然后進(jìn)行常規(guī)Merrifield 操作，即得較大量的活性肽段，F(xiàn)rank 用此完成了巨噬細(xì)胞病毒(cytmegalovirus, hcnv) 免疫區(qū)域抗原決定族的分析[".4.3人血小板纖維蛋白元受體糖蛋白肽庫的合成篩選用除了Cys 以外的19種天然氨基酸進(jìn)行5次“分-混”或縮合反應(yīng)，Lam 等建立了人血小板纖維蛋白元受體糖蛋白gp I b/Ma肽庫β細(xì)胞淋巴瘤特異肽庫等I0.. 3天內(nèi)就完成247萬多個(gè)肽產(chǎn)物的制備,每粒樹株脂帶有50~ 200 pmol的一- 種肽，進(jìn)行活性監(jiān)測時(shí)先將受體與堿性磷酸酯或熒光試劑偶聯(lián)，再與肽庫培養(yǎng).半天內(nèi)就可以挑出著色的或顯熒光(即有活性)的珠子進(jìn)行氨基酸順序分析，定出先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu).結(jié)果發(fā)現(xiàn)YGGFQ、YGGFA及YGGFT3種肽與抗β endorphin單抗有很強(qiáng)的親合活性，還在另一種篩選中找到23個(gè)與stoepavidine結(jié)合力很強(qiáng)的含有HPQ片段的五肽.4.4抑制Aβ纖維生成的抗蛋白水解酶的配體合成Lars從D-型氨基酸五肽庫中篩選出可以抑制AB纖維生成的抗蛋白水解酶的配體".在近年來研究頗多的老年癡呆病(Alzheimer) 中發(fā)現(xiàn)，淀粉樣B~肽(AB) 的大量纖維狀聚合物在大腦薄壁組織和維管中的沉積是Alzheimer發(fā)病原因中關(guān)鍵的一步. 因此如何控制Aβ沉淀是研究的關(guān)鍵. Lars 等人用纖維載體法2合成了五肽庫，用活化的FmocF-丙氨酸N, N-二異丙基碳亞胺將纖維膜衍生化.將一種包括B-丙氨基酸二肽的墊片偶聯(lián)到衍生化的纖維膜上,然后用溶解在N_甲基吡咯丙酮中的Fmoc-保護(hù)和五氟苯基活化的氨基酸進(jìn)行反應(yīng)合成所需的肽(偶聯(lián)效率用溴酸蘭檢測). -個(gè)五肽組合化學(xué)庫理論上應(yīng)包括所有的2 476 099種肽(不包括半胱氨酸的19種D-氨基酸的組合)用碘標(biāo)記法篩選出130 321種不同序列.這些氨基酸中有的堿性側(cè)鏈(h, k, r), 有的有芳香側(cè)鏈(f，y, w)，有的有非極性側(cè)鏈，帶有酸性側(cè)鏈的氨基酸不能提高結(jié)合力，這說明了電子相互作用(即與LBMP1620的Lys相互作用)對(duì)結(jié)合并不重要.最后發(fā)現(xiàn)KLVFF"可與AB中的相同序列Aβ16 20立體特異性結(jié)合，分子模型表明，兩種結(jié)構(gòu)相似的序列靠Lys、Leu和苯丙氨酸的羧基相互作用形成非典型的反平行B片層結(jié)構(gòu).這些由D-_型氨基酸組成的配體不僅能與Aβ結(jié)合，而且可以阻止淀粉樣纖維生成.5展望組合化學(xué)今后將如何發(fā)展是許多藥物化學(xué)家、生物學(xué)家和化學(xué)家所關(guān)注的重要問題，它將直接影響21世紀(jì)生命科學(xué)領(lǐng)域.組合化學(xué)雖然已經(jīng)取得了很大成就，但它仍舊存在一些有待繼續(xù)研究的問題: 1)提高合成化合物組合庫的分子多樣性; 2) 開發(fā)與之配合的敏感有效的快速分析和鑒定手段: 3) 與其它關(guān)鍵技術(shù)相結(jié)合，比如組合化學(xué)與計(jì)算機(jī)化學(xué)的結(jié)合.另外，多肽組合化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用首先需要有特別設(shè)計(jì)的合成策略，即采用怎樣的方法方式組建肽庫以克服掌握大量單個(gè)化合物的困難，獲得最有力的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展.在多肽藥物開發(fā)中應(yīng)用組合化學(xué)技術(shù)，藥物化學(xué)家認(rèn)為有兩方面的前景，一-是作 為尋找肽類藥物中國煤化工評(píng)價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)中設(shè)計(jì)的合理性.YHCNMHG6(河北工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)2004年第1期多肽組合化學(xué)技術(shù)用于建立各類肽庫分子庫從80年代中期的探索至90年代才起步.其定性的報(bào)道也是近幾年的事.然而它卻為快速大量合成生物活性肽類化合物提供了全新的思路.因此，很快成為多肽類新藥研究開發(fā)中的熱點(diǎn).組合化學(xué)具有巨大的發(fā)展?jié)摿ΓS著其在更多化學(xué)領(lǐng)域中的滲透，組合化學(xué)將會(huì)得到更大的發(fā)展.參考文獻(xiàn):[1]劉東祥，蔣華良.陳凱先，等.化學(xué)庫及分子差異性設(shè)計(jì)研究進(jìn)展[D]. 化學(xué)通報(bào)，1998 (2): 34-36.[2] BrummelCL, Loo1N W, ZhouY, er al. 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