第38卷第2期精細(xì)化工中間體Vol. 38 No. 22008年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2008醫(yī)藥與中間體鹵代嗯唑的合成及其在Siphonazole合成中的應(yīng)用朱玉川'，胡來月',譚問非2,馮已已1(1.合肥工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,安徽合肥230009; 2.北京大學(xué)深圳研究生院化學(xué)基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室,深圳摘要: 以二氯乙腈為起始原料，與蘇氨酸甲酯在甲醇鈉催化下形成嗯唑啉中間體，經(jīng)過消除、酸催化得到含有嗯唑環(huán)的氯化物，碘化鉀取代后與三苯基磷形成Wittg鹽,后者與丁特基二甲基氯硅烷(TBS) 保護(hù)的香蘭素進(jìn)行Wittig反應(yīng),得到只有潛在抗病毒活性的天然產(chǎn)物Siphonazole中的重要片段，總收率為44%。關(guān)鍵詞: Siphonazole; 鹵代嗯唑; Witig 反應(yīng)中圈分類號: 0626.24文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A文章編號: 1009- -9212(2008)02 -0042-03ZHU Yu- chuan', HU Lai- yue', TAN Wen-fei, FENG Yi-si'(1. School of Chemical Technology, Hefei University of Technology, Hefei 230009， China; 2. Laboratory ofChemical Genomics, The Shenzhen Graduate School of Peking University, Shenzhen 518055, China)Abstract: Oxazoline intermnediate was synthesized from dichloroacetonitrile in the presence of the catalyst sodiummethanol, and further give oxazole chloride via elimination and acidic catalyzation. Oxazole chloride was substituted bypotassium iodine, and then reacted with triphenyl phosphorus to give the Witig salt, and reacted with vanillin with tert -butyldimethylchlorosilane through Wittig reaction to get the natural products siphonazole with potential antiviral activity .Overallyield of siphonazole was 44%.Key words: Siphonazole; halogenated oxazole; Wittig reactions的是用a-酰胺基羰基化合物脫水環(huán)合得到，它是以嗯唑類化合物是一種非常重要的雜環(huán)化合物，它硫酸、五氧化二磷、氯化亞砜、五氯化磷為脫水劑處不常見于天然產(chǎn)物中，可用于染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等行理a-酰胺基羰基化合物脫水環(huán)合而得到嚅唑類化合業(yè)，在合成中間體中同樣具有廣泛的用途。1947 年物，其中比較典型的方法是Robinson- Cabriel法合成。Cornforth等首次合成含有嗯唑環(huán)的化合物，對于囈唑Hoffmann等|4將Robinson- -Gabriel合成法進(jìn)行了改進(jìn)，類化合物的合成研究有了新的進(jìn)展。后來人們發(fā)現(xiàn)具放棄了條件劇烈的硫酸、五氧化二磷、氯化亞砜、五有嚼唑環(huán)的化合物有廣泛的用途，如這些含有囈唑環(huán).氯化磷等等,而使用比較溫和的三苯基磷和六氯乙烷的天然產(chǎn)物由于C端和N端未離子化，使得它能鉸作為環(huán)合試劑，ar -酰氨基醛類化合物在三苯基磷，六易穿過細(xì)胞膜，大大降低了其在體內(nèi)酶解的速度，提氯乙烷作用下脫水環(huán)合可得到2,4-二取代嚅唑類化高了生物利用度，更重要的是它們呈現(xiàn)出很強(qiáng)的抗合物。筆者采用簡易的合成嘻唑環(huán)的方法制備了一種含癌、抗病毒、免疫抑制性及消炎等生理活性，如.鹵素的嘻唑化合物，并使之應(yīng)用于天然產(chǎn)物Diazonamide A", YM- 2163912等具有殺真菌、抗菌、Siphonazolel5)的全合成中。與其它合成嘔唑的方法相抗病毒作用。故研究嚅唑環(huán)的合成也成為當(dāng)今社會的比，采用先進(jìn)的綠色合成方法完成，減少了“三廢”一大熱點(diǎn)”)。關(guān)于嚅唑類化合物的合成研究方法很多,最重要和公室污染有利干保護(hù)白殃資源和生態(tài)環(huán)境。中國煤化工基金項(xiàng)目:深圳市科技計劃資助項(xiàng)目(SZK)-2006017)。TYHCNMH G作者簡介:朱玉川(1981-), 男，安徽合肥人，碩士研究生，主要從事醫(yī)藥中間體、天然活性物質(zhì)的合成。(Email: zhuyuchuan@gmail.com)聯(lián)系人:馮已巳,男,教授,主要從事醫(yī)藥中間體，天然話性物質(zhì)的全合成。 (E -mail: fengzini@126.com)收稿日期: 2008-03-14第2期朱玉川，等:鹵代嚅唑的合成及其在Sponzole合成中的應(yīng)用432實(shí)驗(yàn)部分1.533 (d, J=6.3, 3H)，3.81 (s, 3H), 4.39(d, J=2.1 合咸路線.75, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 627 (6, 1H); CNMR以工業(yè)來源豐富的二氯乙腈為起始原料，與蘇氨(75 MHz, CDCl)， 8: C2096, 53.29, 61.50,酸甲酯在甲醇鈉存在條件下形成嗯唑啉中間體,經(jīng)過74.79, 81.53, 164.13, 170.51。堿、酸催化得到含有嚅唑環(huán)的氯化物，取代后與三苯23.2 2-氯甲基-4-甲氧基-5-甲基-嗯唑咻 4羧酸.基磷形成Witig鹽，后者與丁特基二甲基氯硅烷.甲酯(Z)的合成(TBS)保護(hù)的香蘭素進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到只有潛在抗取4.62g (2.8 mmol) 8, 用30mL甲醇溶解,病毒活性的天然產(chǎn)物Siphonazole中的重要片段。合.緩慢滴加25% (m/m) 的甲醇鈉4.99 ml (21.8成路線如下。mmol),并保持溫度在10C以下攪拌過夜反應(yīng),向反應(yīng)液中分別加入150mL二氯甲烷和30mL水,待分層后水相用二氯甲烷70mL萃取3次,合并有機(jī)相用.。。mh-無水硫酸鎂干燥15 min后減壓濃縮得到74.33g,收NH,HIC malut率83%。產(chǎn)物不穩(wěn)定直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。H NMR .MoOMu.(300MHz, CDCI), δ: H1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H),MoOLIOt CCLCLoOt3.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)，4.18(s, 3H), 4.65 .(q, J=6.8, 1H)。23.3 2-氯甲基-5-甲基 囈唑- 4-羧酸甲酯(<6) 的合成1]取5.07g (22.9 mmol)的7放人圓底燒瓶中,用.00mL甲苯溶解，室溫下加入0.62g (2.29 mmo)的樟腦磺酸(CSA) 后緩慢升溫至70C,在此溫度下反應(yīng)2h,冷卻至室溫,分別用10%的碳酸鈉和水洗HOTBS滌后，水相用70 mL甲苯萃取2次,合并有機(jī)相用用OrBS無水硫酸鎂干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑后過硅膠層力析柱得白色固體63.83g,收率88%。H NMR (300 .MHz，CDCl),8: H2.66(s, 3H), 3.92 (s, 3H),2.3儀器與試劑4.58(s, 2H); CNMR (75 MHz, CDCl), 8: c儀器: BRUKER AV-30OMHz核磁共振儀。1240, 35.85, 5245, 12833, 1S741, 15824, 16260。試劑:所用溶劑與試劑均經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方法精制。薄2.3.4 2-碘甲基-5-甲基-曙唑 4-羧酸甲酯(⑤)的層層析硅膠(GF-254, 青島海洋化工有限公司)。合成2.3實(shí)驗(yàn)方法稱取1.21g(63mmo)的6放入100mL的圓底2.3.1 2-二氯甲基-5- 甲基-囈唑啉4-羧酸甲酯(8)燒瓶中，用50mL丙酮溶解,加入1.26g (7.6 mmo)的合成間的碘化鉀，用鋁箔紙包裹反應(yīng)瓶避光反應(yīng)8h。向反取25%(m/m)的甲醉鈉0.57ml(2.49mmol)應(yīng)液中加人20mL水和100mL二氯甲烷，分層后有至圓底燒瓶中，用50 mL的甲醇稀釋并預(yù)先冷卻到_機(jī)相用食鹽水洗滌后無水硫酸鈉干燥，臧壓旋轉(zhuǎn)蒸餾10C。量取2mL (24.9 mmol)二氯乙腈在氮?dú)夥諊ト軇┖筮^硅膠層析柱得褐色固體51.62g.收率下緩饅滴加人上述溶液中，保持溫度-10--5C, 滴.89%。HNMR (300MHz, CDCl), 8: H2.68 (s,加完畢充分?jǐn)嚢?0min后，加人含有3.87g (24.93H)，3.95 (s, 3H), 4.39(s, 2H); NMR (75mmo)的蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(2) 的40mL甲醇溶MHz，CDCh), 8: C6.85, 35.75, 52.62, 128.57,液,保持-10~ sSC攪拌過夜反應(yīng)。向反應(yīng)液中分別加158.01, 158.65, 162.82。^ 100 mL二氧甲烷和20 mL水,待分層后水相用二2.3.5中國煤化工分別加入1.52 g氯甲烷50mL萃取3次,合并有機(jī)相用無水硫酸鈉干(5.34 m:DYCH燥后濃縮得到85.02g,收率98%,不需純化直接進(jìn).CNMHamol).室溫行下一步反應(yīng)。H NMR (300 MHz, cDc1). 8; H攪拌24h, 這時有淡黃色固體出現(xiàn),用布氏漏斗抽濾，濾餅用無水乙醚10 mL洗滌3次后放人真空干燥44精細(xì)化工中間體第38卷箱中千操過夜?？傻梦ⅫS色的Witg 鹽32.28g，收率.收率的影響，發(fā)現(xiàn)溫度和反應(yīng)時間對收率的影響較95%。大，較優(yōu)惠的條件是在-10C以下并且反應(yīng)時間12 h2.3.6丁特基二甲 基氯硅烷(TBS)保護(hù)的香蘭素(③)以上，在形成嚅唑啉中間體后在10C以下反應(yīng)時間的合成12h,可使2步收率從68%提高到93%。但隨時間的取1.52g (9.8 mmol)香蘭素4置圓底燒瓶中,進(jìn)一步延長，收率提高并不明顯且伴隨有副反應(yīng)產(chǎn)加入30 mL二氯甲烷使之溶解,劇烈攪拌下加入咪唑生。催化劑CSA用量對最后合成嘻唑環(huán)的收率影響1g (14.8mmol),隨之將溶有1.63g (10.7 mmol)叔不大，10%的用量就足以催化該反應(yīng)，加大用量對反丁基甲基氯化硅的20 mL二氯甲烷緩慢滴加至上述溶應(yīng)時間和收率沒有顯著影響。在得到氯代的嘻唑中間液，室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒人20mL水中，出現(xiàn)體后進(jìn)行取代，與三苯基磷形成Wittig 鹽,在低溫下灰色沉淀，過濾,濾餅用無水乙醚洗滌3次,在無水與TBS保護(hù)的香蘭索進(jìn)行Wittig反應(yīng)，以較高的收率乙醇中重結(jié)晶可得TBS保護(hù)的香蘭素32.31g,收率得到順反式的目標(biāo)產(chǎn)物。88%。'H NMR (300 MHz, CDCI]),' 8: H 0.15 (s,4結(jié)論6H)，0.99 (s， 9H), 3.85 (s, 3H)，6.93 (d, J=8.3Hz，1H)， 7.03 (d, J=2.1Hz, 1H)， 7.44 (dd, J=筆者以簡易的方法合成了較高收率的嘎唑鹵代8.3，2.1 Hz，1H)， 9.80 (s，1H); BC NMR (75物，并使之應(yīng)用于天然產(chǎn)物Siphonazole 中的重要片MHz, CDCl;), 8: C -4.8，12.3， 18.4, 25.8, 51.7,段的合成中，原料易得、收率高且對環(huán)境友好，為含110.5，11.8, 121.7, 128.0, 162.3, 191.2。有嚅唑的同類化合物的合成提供了一條捷徑。2.3.7 2-(3-特丁基二甲基硅氧基 4-甲氧基)-芐烯參考文獻(xiàn):-5-甲基_囈唑- 4羧酸甲酯(1) 的合成凹將制得的0.65g (1 mmol) Wittig 鹽2溶解在20[1] Niels L， Wlliam F， CGregory D. lolation and structuremL的干燥四氫呋喃中，冷卻到-78C，緩慢滴加預(yù)先determination of diazonamides A and B，unusual cytotoxicmetabolites from the marine ascidian diazona chinenais[J]. 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