Chinese Jounal of New Drugs 2006 Vol.15 No. 18中國新藥雜志2006年第15婁第18期的藥物,釋藥系統(tǒng)應(yīng)以延長制劑在胃腸道上部的滯2000,3(3);147 -148.留為設(shè)計(jì)的主方向。胃滯留時(shí)間可認(rèn)為是影響楚個(gè)2]陸偉躍,潘俊,劉敏.阿昔洛韋生物粘附微球的動(dòng)物胃粘膜表釋藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和藥物吸收的主要因素,所以設(shè)面粘附能力和體外級(jí)釋效果[J].中國藥學(xué)雜志,000.35(5):313 -317.法提高阿昔洛韋制劑在胃腸道上部的滯留時(shí)間和藥[3] WILSON CG, WASHINCTON N, HARDY JC ,et al. The influence物在胃腸道上部的充分釋放,會(huì)提高藥物生物利用of food on the absorption of acyelovir: a pharmacokinetic and scinti-度,這對(duì)制劑學(xué)的研究具有指導(dǎo)意義。graphic asessmsent [J]. Int J Pharm, 1987, 38(1/3);221 -225. .研究藥物胃腸道吸收的試驗(yàn)方法,大致可分為4] 崔升森,趙春順,何仲貴，等吲達(dá)帕胺大鼠在體胃、小腸的吸收體外試驗(yàn)法、在體試驗(yàn)法和體內(nèi)試驗(yàn)法等"。目動(dòng)力學(xué)研究[J]沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2002 ,19(3) :161 - 164.前,動(dòng)物與人的吸收相關(guān)性已被許多文獻(xiàn)所證5]梁桂賢,高山,李梅.鹽酸地爾硫革大鼠腸道吸收部位研究實(shí)[9]) ,其中離體試驗(yàn)破壞了胃腸道的真實(shí)生存環(huán)[J].西北藥學(xué)雜志,2002 ,17(3):117 -119.境,結(jié)果與實(shí)際吸收可能產(chǎn)生較大差異;而在體試驗(yàn)[6] 張向榮,潘衛(wèi)三. 丹參酚酸A在大鼠小腸的吸收動(dòng)力學(xué)研究[小.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2002 ,19(1):14-17.較接近正常生理?xiàng)l件,現(xiàn)已發(fā)展有多種方法,如腸段[7]姬靜,方曉玲,崔強(qiáng).蓁普生鈉在大鼠的腸吸收動(dòng)力學(xué)[J].復(fù)結(jié)扎、腸道插管、腸血管灌流等,對(duì)于不同性質(zhì)的藥且學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) ,2002 ,29(2) :98 - 101.物均可通過不同的方法進(jìn)行研究。[8] YU Lx, LIPKA E, CRISON JR, e al. Tramspont appraeches to[作者簡介]劉宏 飛(1979-),男,博士后,主要從事液體the biopharmacuical design of oral drug delivery systems: predic-綴控釋制劑的研究。聯(lián)系電話:(024) 23953241 , E-mail: li-tion of intestinal abopion[J]. Ado Drug Del Rev, 1996， 19uhongfei1979@ sohu. com。(3):359 -376.[通訊作者]潘衛(wèi)三(1958-),男,教授,博士生導(dǎo)師,主要 .[9] SCHURCERS N, BUDENDUK J, TUKKER JI, et al. Compari-從事藥物制劑研究。聯(lián)系電話:(024)23953241 , E-mail:ppw-son of four experimental techniques for studying drug absorplion ki-wss@ 163. com。netics in the anesthelizred rt in siu[J]. J Pharm Sci, 1986. 75(2)117-119.[參考文獻(xiàn)]編輯:周卓/接受日期:2006 -04 -10[1] 高永榮.阿昔洛韋的制劑及其劑型研究進(jìn)展[J]中國藥師，那格列奈的合成'安林坤',郭新東',宋曉虹“,黃仲立’,卜憲章',黃志紓',古練權(quán)'(中山大學(xué)1藥學(xué)院,2生命科學(xué)院,3測(cè)試中心,廣州510080)[摘要] 目的:合成抗2型糖尿病藥物那格列奈。方法:以對(duì)異丙基苯甲醛為原料,經(jīng)氧化、催化氫化、在高溫高壓堿性條件下,將順式對(duì)異丙基環(huán)已甲酸異構(gòu)化為反式異構(gòu)體,然后與D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽縮合、水解,合成那格列奈。結(jié)果:反應(yīng)中間體以及目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)過了光譜分析確證,反應(yīng)總收率為28.7%。結(jié)論:本方法步驟簡單,易于工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]那格列奈;2型糖尿病;藥物合成[中圖分類號(hào)] R977. 1S;R914.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1003 -3734(2006)18 -1564 -03Synthesis of nateglinideAN Lin-kun' ,GU0 Xin -dong' ,SONG Xiao-hong2 , HUANG Zhong-li' ,BU Xian-zhang' , HUANG Zhi-shu' ,CU Lian-quan'(1 School of Pharmaceutical Sciences, 2 College of Life Sciences .3 InstrumentalAnalysis and Research Cener, Sun Yat-Sen Universi中國煤化工)[ Abstract] Objective :To synthesize nateglinide, an aMHCNMH Gods: Suar.●基金項(xiàng)目:廣東省自然科學(xué)基金(4300235)一1564一Chinese Joumal of New Drugs 2006 ,Vol.15 No. 18中國新藥雜志2006年第15卷第18期ing from 4- isopropylbenzaldehyde , trans 4-isopropyleyclohexanecarboxylic acid was isomerized to cis-iso-mer via oxidation , catalytic hydrogenation and then high temperature and high pressure in alkali aqueous.Nateglinide was synthesized after the cis-isomer was reacted with D-phenylalanine and hydrolysis.Results: The structures of intermediates and the target product were verified by spectroscopic analysis.The overall yield was 28. 7% . Conclusion: The simplified method to synthesize nateglinide was' warran-ted to have further pilot manufacture.[Key words] nateglinide; type 2 diabetes; synthesis那格列奈( nateglinide,1) ,化學(xué)名為N-(反式4-司,為高純氫;其他試劑均為市售分析純,使用前未異丙基環(huán)己基羰基)-_D-苯丙氨酸,是一種新型的餐純化。時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑1-51 ,適用于2型糖尿病,由Ajinomo-Varian UNITY INOVA 500型超導(dǎo)脈沖傅里葉變to, Yamanouchi和Roussel-Morishitu 等3家公司聯(lián)合換核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)TMS) ; Bruker EQUINOX - 55研制開發(fā),由HMR公司和Yamanouchi公司于1999型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);VG ZAB -年在日本上市,在歐盟和美國也已上市。我國也有HS型質(zhì)譜儀;X,型熔點(diǎn)儀,北京光電設(shè)備廠制造,多家公司申請(qǐng)生產(chǎn)(4.51。溫度計(jì)使用前未校正;高壓釜為南通市華安超臨界那格列奈為D-苯丙氨酸衍生物,與第一代產(chǎn)品.萃取有限公司制造。瑞格列奈( repaginide)相比,其作用更迅速,持續(xù)時(shí)1對(duì)異丙基苯甲酸(2)的制備間更短,能有效控制餐時(shí)血糖,效果優(yōu)于磺脲類降糖AgNO2,(5.1 g,0. 03 mol)溶于水(30 mL)中,攪藥,并且能減少低血糖的發(fā)生率[5.0]。拌下滴加K0H(1.8g)的水(12 mL)溶液。滴畢,繼在1的合成過程中,中間體反式-對(duì)異丙基環(huán)己續(xù)攪拌5min。過濾,濾餅用水洗至無硝酸根負(fù)離子甲酸(3)的合成是關(guān)鍵步驟。Shinkai 等"以對(duì)異丙后'),加入水(54 mL)和KOH(7.3g) ,劇烈攪拌,于基苯甲酸為原料,經(jīng)過催化氫化、甲酯化得到對(duì)異丙55~56 C,加入對(duì)異丙基苯甲醛(4.0 g, 0.027基環(huán)己基甲酸甲酯(順式:反式為3:1),于150 C用mol) ,加畢后,繼續(xù)攪拌15 min。過濾,得到亮黃色NaH催化異構(gòu)化,水解并重結(jié)晶得到反式異構(gòu)體。濾液,用活性炭脫色后用1 mol-L-'的鹽酸調(diào)至呈剛在活化劑N -羥基琥珀酰亞胺(HOSu)的作用下,反果紅色。過濾,得到白色濾餅,用甲醇重結(jié)晶,得到式對(duì)異丙基環(huán)已甲酸與D-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)、水針狀白色晶體2,稱重2.8 g,收率63% , mp:116 ~解得到那格列奈。NaH操作危險(xiǎn)，而且價(jià)格較貴,118 C。反應(yīng)步驟較長。本研究發(fā)現(xiàn)用無機(jī)堿催化,在高溫2反式-對(duì)異丙基環(huán)己基甲酸(3)的制備高壓下,順式-對(duì)異丙基環(huán)已甲酸可異構(gòu)化為反式異2(10.0g,0. 06 mol)溶于乙酸(100 mL),加入構(gòu)體'”。在此基礎(chǔ)上,我們?cè)O(shè)計(jì)了那格列奈的合PrO2(0.25g) ,常溫下,保持氫氣壓力為1MPa加氫成,如圖1所示。至不再吸氫為止。減壓蒸除溶劑,殘余物溶于無機(jī)CHOOOH:00H1 CO0HAgNOsHzP1O2鹽水溶液,見表1,高壓釜中,于150 C ,異構(gòu)化一定AcOH4時(shí)間,反應(yīng)畢,用稀鹽酸調(diào)至pH值為2,析出白色固人,體,過濾,濾餅用甲醇-水重結(jié)晶,得到無色固體3,mp:93 ~94 C(文獻(xiàn)[9]為含94 C); FAB-MS: 1711COOHCOOCHs 1g COOHHN"CHgOH H2)DCCN(M' + 1);' H-NMR( Acetone-d,)8:2.19(t,J=12,4CI3) hytoysis'3.5 Hz,1 H,CH-2) ,2.00(d br,J=12 Hz,2 H,CH2-3),1.78(d br,J= 10 Hz,2 H, CH,24), 1.45-1.34圖1 那格列奈的合成路線(m,3 H,CH2-3和CH6),1.06-1.00(m,3 H, CH-5和CH中國煤化工H, CH,-7);"C實(shí)驗(yàn)部分NMR(YHCN MH G.43.4d(C.2)，對(duì)異丙基苯甲醛,PtO2,D-苯丙氨酸和DCC購43.2 d(c-5),32.7d(C6) ,29.0t(C-3) ,28.8 l(C-自Acros 公司;氫氣購自廣州粵港氣體工業(yè)有限公4) ,19.7q(C-7).- 1565 -Chinese Journal of New Drugs 2006 .Vol.15 No. 18中國新藥雜志2006年第15卷第18期表1無機(jī)堿的用 量及反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響化得到的2,經(jīng)過催化氫化后,無需分離,在高溫高鎮(zhèn)水溶液比例時(shí)間/h收率/%壓,無機(jī)堿催化下，將順式-對(duì)異丙基環(huán)己基甲酸一15% Ba( 0H)z4115% Ba( 0H)260步異構(gòu)化為反式異構(gòu)體310)。不同的無機(jī)堿水溶10% KOH1:101:58液催化效率不同,而且底物與無機(jī)堿的物質(zhì)的量的3(比例對(duì)反應(yīng)的收率影響很大,如表I所示。10% NuOH10% NaOH以15%的Ba(OH)2水溶液為異構(gòu)化試劑,反e:底物與虢的物質(zhì)的量之比式異構(gòu)體的收率達(dá)到了60%。 而當(dāng)用10%的3D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(4)的制備NaOH為異構(gòu)化試劑，物質(zhì)的量比為1:5時(shí),重結(jié)晶將D-苯丙氨酸(25.0g,0.15 mol)懸浮于甲醇后沒有得到反式產(chǎn)物。3與D-苯丙氨酸甲酯反應(yīng)時(shí)(150 mL)中,攪拌,通人干燥的HCI,反應(yīng)1h后溶未使用HOSu、水解后產(chǎn)物收率為76%。產(chǎn)品經(jīng)重液澄清。密閉下靜置過夜。減壓蒸除溶劑，殘余物結(jié)晶純化,最終得到目的產(chǎn)品,合成總收率為28.7%。溶于甲醇,通HCl氣體至飽和,靜置10 min,減壓蒸與文獻(xiàn)[1]相比,本合成路線沒有使用危險(xiǎn)而昂貴除溶劑,殘余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶,得白色固體4,的試劑NaH,且異構(gòu)化步驟簡單,收率高。因此,本稱重30 g,收率93%，mp:158 ~ 160 C;' H-NMR合成路線更易于工業(yè)化。( CD,0D)8:7.38 ~7.27(m,5H,CgH,) ,4. 33(1,J=[作者簡介]安林坤(1973-),男,博士,講師,主要從事藥7 Hz,1 H,CH-2),3. 79(s,3 H, CH,-0) ,3.29( dd,物合成研究。聯(lián)系電話:(020)84112677 , E-mail: lsaks@ mail.J.=14.5,6.5 Hz,1 H,H-CH-3),3. 23(dd,J= 14.5,sysu. edu. cn。6.5 Hz,1 H, H-CH-3);'C-NMR( CD,0D)8:170.4s[參考文獻(xiàn)](C-1),135. 3s(C4),130.5d(C-5),130.1 d(C6)，128. 8d(C-7),55.2 d(C-2),53.5 q(C-0),37.3 t[1] SHINKAI H, NISHIKAWA M, SATO Y,ct a N-( cyclohexy)-(C-3).carbony1) _D-phenylalanines and relaled compounds. 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