醫(yī)藥學(xué)刊2009年11月第21卷第11期文章編號:1009-5276(2003)11-1876-03中圖分類號:R931文獻標(biāo)識碼:A收稿日期:2003-02-28大黃的藥代動力學(xué)研究攝要馬敏林秀珍(天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室,300070,天津/第一作者女,1979年生,2001級碩士研充生)關(guān)鑣詞:中藥;大黃;藥代動力學(xué)大黃,是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的瑰寶,中醫(yī)最常用藥之一。雖者屬一室模型,而后者屬二室模型,純品的分布容積、清除率然其藥效學(xué)研究深入透徹,但大黃的藥代動力學(xué)發(fā)展滯后,遠大于藥材,達峰時間及血藥濃度也有很大差異;另外還發(fā)有關(guān)文獻報道較少。近年來,為了實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化,對中藥現(xiàn)單體大黃酚、蘆薈大黃素口服給藥即使給藥量三倍于其在及其制劑進行全面深入的研究為臨床合理用藥提供科學(xué)依大黃樣品中的含量也未能測出血藥濃度。安氏認(rèn)為中藥組據(jù),以大黃為代表的中藥藥動學(xué)倍受矚目,創(chuàng)立了不少新理分復(fù)雜,單一組分的藥動學(xué)過程不能代表中藥整體的藥動學(xué)論、新方法,最新研究進展如下。過程,只有多組分藥動學(xué)參數(shù)才能對臨床用藥具有實際指導(dǎo)1研究新方法意義。早期大黃的藥代動力學(xué)研究側(cè)重于其活性單體蒽醌類2血藥濃度檢測新手段化合物單體的藥代動力學(xué)。隨著生物效應(yīng)動力學(xué)的提出:李大黃通常以蕙醌甙元為代表性化學(xué)成分來反映其在血成韶等創(chuàng)立了藥理效應(yīng)法)。這些方法以藥理效應(yīng)為指標(biāo),漿中的動態(tài)變化。比色法12、薄層色諾法1至今仍應(yīng)用于避開了血藥濃度的測定,為中草藥單、復(fù)方以及有效濃度極測定大黃蒽醌的血藥濃度,但以高效液相色譜法4-1為低、尚無法準(zhǔn)確定量血藥濃度的活性單體的藥動學(xué)研究提供主。色諧條件:色譜柱為C1反相色譜柱,柱溫:室溫。流動了方法。更重要的是藥理效應(yīng)法遵循了中醫(yī)藥整體觀的思相常用甲醇-0.1%磷酸(pH=3.0)(70:30)或甲醇-1%高想體現(xiàn)了中醫(yī)用藥辨證論治復(fù)方配伍的精魑(2)。梁資富氯酸(80:20),流速1m/分鐘。檢測波長多用254m。樣品等用小鼠斷尾法測定止血時間,并作為藥理效應(yīng)指標(biāo)研究了預(yù)處理:王新宏等對血漿中五種大黃蒽醌甙元的提取進行方山大黃止血成分的藥代動力學(xué)。小鼠灌胃山大黃不同劑法學(xué)研究(6。對常用的蛋白沉淀劑高氯酸、EDTA三氯乙量測定止血時間得量效關(guān)系曲線,ED0為0.24g/kg,ED3酸、丙酮、乙醇等進行比較結(jié)果證明采用高氯酸沉淀蛋白效為0.74g/kg。又選擇EDy作為給藥劑量,測出效應(yīng)-時間果好;又根據(jù)葸醌甙元的溶解性質(zhì)比較乙醚、氯仿、甲醇、堿曲線。從量效曲線和時效曲線經(jīng)轉(zhuǎn)換求出時量關(guān)系,其回歸性甲醇的提取效果,其中堿性甲醇加入血中溶血嚴(yán)重,其它方程為T=6.7399-0.3296X(T:時間;X:劑量)三種提取效果類似,但乙醚易揮發(fā)且毒性較小,是理想的提09447;山大黃止血成分為一級藥代動力學(xué)消除,符合二房取溶劑。由此建立樣品預(yù)處理方法為血漿1m加高氯酸室模型,t2a=0.135h,t2=2.10h,C1=0.00048/kg×h2ml,混懸30秒,加乙醚2ml,混懸30秒,離心3000pm5分魏鳳玲等則研究了大黃中致瀉成分—結(jié)合蒽釀的藥動鐘取乙醚層,揮干乙醚殘渣用堿性甲醇定容定量方法:多學(xué)(。小鼠給藥后采用炭末法和記錄小鼠瀉下次數(shù),研究大采用外標(biāo)法定量,亦有報導(dǎo)以2-甲基蕙醌為內(nèi)標(biāo)用內(nèi)標(biāo)法黃中結(jié)合蒽醌對小鼠促進腸蠣動和致瀉作用的量效、時效關(guān)定量(1。龐志功等創(chuàng)新了B-CD單分子膠束熒光法用于系,求出主要藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,結(jié)合葸醌有明顯的致測定大黃素、大黃酚的血藥濃度S。膠束熒光測定法是根據(jù)瀉作用致瀉作用的半效劑量值為150.48-224.45mg/kg,B-環(huán)胡楠(-CD)具有的特殊錐形空腔結(jié)構(gòu)和包合作用,其量-時回歸方程為:Y=350-0.136X(Y:劑量;K:時間),利用其分子膠束的形成達到增溶增敏的熒光測定法。家兔r=0.9907,體內(nèi)半衰期為5.10小時。給大黃煎液后,定時于耳緣靜脈采血2.5m,以乙醚提取。近年來在血清藥理學(xué)的基礎(chǔ)上一種全新的研究方法提取物點樣于硅膠GF254薄板上,以石油醚-甲苯-二甲中草藥效應(yīng)成分藥代動力學(xué)得到極大關(guān)注。中草藥效苯-甲醇(4:1:1:2)展開。刮取大黃素、大黃酚斑點,以應(yīng)成分藥代動力學(xué)指中草藥不經(jīng)提取分離化學(xué)單體給藥后95%乙醇浸泡、洗滌、過濾后得待測液。待測液依次加入直接測定血漿中中草藥某種有效成分的經(jīng)時變化過程。5%尿絮增溶的B-CD溶液2.5m1,水15m,振蕩15分鐘混用本法測得動物口服大黃煎液后大黃酚1.42小時達血藥峰勻,再加水至25m,在激發(fā)波長為360m、發(fā)射波長為濃度,其藥動學(xué)過程符合二室模型,室間轉(zhuǎn)運速率常數(shù)K12470m條件下測定熒光強度。該法平均回收率97.1%,靈=0.65h-1,k!=0.1%h-,tg=0.h,p=21.26h,厲于慢敏度髙,專屬性強速消除型藥物;而大黃素2.13小時達峰為二室模型,K12=3研究新熱點038h-1,k21=0.10h1,47.62h,屬超慢速目前,在大黃的藥代動力學(xué)研究中大黃致瀉活性成分消除型藥物6)。安睿等用紫外檢測反相高效液相色譜法同番瀉甙的腸道菌群代謝已為世界許多學(xué)者所重視,并成時測定大黃煎液給藥后四個蒽醌甙元在家兔血液中的濃度,為一個國際性研究課題8。人和動物的腸道菌群對藥物具并研究其藥代動力學(xué)特征。結(jié)果表明,蘆薈大黃素及大黃有強大的代謝能力。與肝臟相比,腸道菌群在藥物代謝類型素屬三室模型,大黃酚及大黃酸為二室模型;其藥動學(xué)參數(shù)及功劊中國煤化工兼有分解與合成反表明大黃素和大黃酸的消除半衰期較長,清除率低,藥效比應(yīng)兩用;腸道菌群則幾蘆薈大黃素和大黃酚更持久。安睿在研究中還發(fā)現(xiàn)同為大乎全CNMHG增強。另外腸道黃酸以純品給藥和以藥材給藥,藥動學(xué)特征有顯著差異:前群所進行的藥物代謝反應(yīng)也是造成口服給藥與胃腸外給藥大黃的藥代動力學(xué)研究撇要藥物代謝命運不同的主要因素之一。由于中藥傳統(tǒng)上多以射番瀉甙40mg/kg無瀉下作用,而經(jīng)口投入則有100%瀉下口服給藥,進入腸腔后直接暴露于腸道菌群,從而易受其代效果。將番瀉甙及各種可能的分解產(chǎn)物直接給入盲腸,以代謝轉(zhuǎn)化,所以腸道菌群的代謝對中草藥藥理活性及治療作用謝物大黃酸蕙醌的瀉下作用最強。用氯霉素抑制腸道菌群具有更為特殊的意義。學(xué)者們重點研究了大黃中番瀉甙后,對大黃酸蕙醌瀉下作用無影響,但使番瀉甙的瀉下作用的腸道菌群代謝。番瀉試屬蒽醌甙類,本身無導(dǎo)瀉活性,口大大減弱,且減弱程度與大黃酸蒽醌生成量的減少相一致服后在小腸不被吸收,進入大腸經(jīng)腸道菌群水解釋放出甙元另外,給予番瀉甙后大黃酸蒽醌的檢出部位與番瀉甙的作用才出現(xiàn)瀉下作用?，F(xiàn)已查明能夠水解番瀉甙為試元的細菌部位一致。這足以證明番瀉甙的真正瀉下活性成分為大黃為 Bifidobacterium sP.SEN。研究表明(1,給小鼠靜脈注酸蒽醌。腸道菌群對番瀉甙的代謝過程如下式元還原醒COOH(OHO(H大黃帔總醌番瀉術(shù)Aβ-成酶大黃酸_醌-8-葡[8]Tam YK. Individual variation in first-Pass metabolism [).Clinical大黃的藥代動力學(xué)研究已形成了從中藥整體出發(fā)研究pharmacokinetics. 1993, 25(4): 300-328藥理效應(yīng)藥代動力學(xué)和從有效成分角度進行中草藥效應(yīng)成赤尾光腸內(nèi)蔥酵寒長太召生藥成分代謝上活化U,和漢醫(yī)分藥代動力學(xué)及化學(xué)單體藥代動力學(xué)研究的宏觀微觀相結(jié)藥學(xué)會志,1992,9(9):1~13合的體系。以后的研究工作將向更高水平邁進如開展大黃10)康白生態(tài)學(xué)M大連:大連出版社,1988,95-104藥動學(xué)一藥效學(xué)(PK-PD)模型研究,建立單體→復(fù)方整體(4):26-31PK-PD模型的完善體系。還可研究大黃在不同證者(12)余南才孫翠華大黃注射液制備及其動物實驗與臨床運用[體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)的差異即“證治動力學(xué)”18。另外,大黃的時珍國醫(yī)國藥代動力學(xué)研究中體液藥物濃度的測定方法仍為傳統(tǒng)的比(13])閹繼紅,寰倚盛,楊使偉高效薄層色譜法測定血清中大黃有效色法薄層色諧法和高效液相色潛法等。近年來一些新型的成分的含量[,藥物分析雜志,19,15(6);36-38分析技術(shù)如液質(zhì)聯(lián)用20,超臨界流體萃取一HPLC法(21,毛(14)陸奇志戴智勇反相高效液相色譜法測定大鼠血漿中大黃酸細管電泳法2)已逐步應(yīng)用于大黃及其制劑的含量測定,相的含量UJ.中國藥房,2002,13(3):143~144信不久的將來這些高效精確的分析技術(shù)也將在大黃的藥代15)Beha, M. Metabolism of c- emodin in the rat. Xenobiotics動力學(xué)研究中發(fā)揮重要作用。1981,11(3):217~219參考文獻(16]王新宏范廣平,安睿,等大暇血漿中大黃蕙醌甙元的HPLC1)李成粼,夏麗英以藥效為指標(biāo)的中藥藥物動力學(xué)研究[中藥分析方法學(xué)研究[中成藥,1997,19(1):37~39新藥與臨床藥理,1996,7(3):50~52[17]J ang, S.L. Hsiu, PP. Wu, and P D. L Emodin Chao pharmacoki2〕韓國柱中草藥藥代動力學(xué)[M)北京;中國醫(yī)藥科技出版社netics in Rabbits. Planta Med. 1995, 61(5): 406-408[18]Zhou Quan, Yao Tong Wei, Zeng Su. Effects of stereochemical as〔3)架資富,劉玉玲,門泉源,等山大黃消炎止血膠囊藥代動力學(xué)參pects on drug interaction in pharmacokinetics.中國藥理學(xué)報英數(shù)測定(中國中藥雜志,1996,21(2):995-997文版,2002,23(5):385-3924魏鳳玲常明原國強大黃中結(jié)合蕙的致瀉作用及藥動學(xué)研19路曉欽高月.中藥復(fù)方現(xiàn)代化藥理研究方法進展中藥新藥究[中國實驗方劑學(xué)雜志,199,5(6):53-55與臨床藥理,2002,13(1):59~615李儀至,要名瑛中草藥藥理學(xué)M、北京;中國中醫(yī)藥出版社,(2)陸霞,李華,張愛削濕熱片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究().中藥材20225(7):501~503①,某室琪李生有.大黃素大黃酚在兔體內(nèi)藥代動力學(xué)的21)項昭中國煤化工學(xué)成分的新方法安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,1993,14(4):346~349草藥藥代動力學(xué)[M.北京:中國醫(yī)藥科技出版杜,(22張艷,CNMHG法測定共液中大1999,627黃惠血的言離U,m南十四乎院乎,4UU,20(1):24~25