藥學(xué)研究. Joumal of Pharmacutial Researh 2015 Vol 34,No. 6●工業(yè)藥學(xué)●依普利酮的合成商艷梅,鄭忠輝,趙淑娟(山東新華制藥股份有限公司,山東淄博255086 )摘要:以29( 11 )坎利酮為起始原料,與氰化鈉反應(yīng)得到烯胺(化合物4),烯胺水解轉(zhuǎn)化為二酮(化合物3)。然后,在甲醇鈉條件下,發(fā)生開環(huán)消除反應(yīng)得甲酯(化合物2)。最后,在三氯乙酰胺催化下,或者三氣乙酰胺和磷酸氫二鉀的共同催化下,經(jīng)雙氧水氧化反應(yīng)制得終產(chǎn)物依普利酮。關(guān)鍵詞:A9( 11 )坎利酮;依普利酮;合成中圖分類號(hào):TQ460.31文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章 編號(hào):2095 - 5375( 2015 )06 -0365 -003Synthesis of eplerenoneSHANG Yan-mei , ZHENG Zhong-hui，ZHAO Shu-juan( Shangdong Xinhua Pharmaceutical Co. ,Ltd. ,Zibo 255086 , China )Abstract:With△9( 11 ) - canrenone as raw material , eplerenone was obtained after a series of reaction process , inclu-ding sodium cyanide addition to give enamine ( compound 4 ), hydrolysis to diketone ( compound 3 ). After ring opening andeliminating in presence of sodium methoxide，diketone ( compound 3 )was converted to methyl ester ( compound 2 ). Finally,epoxidation of compound 2 was performed by reaction with H2 O2 in the presence of trichloroacetamide or trichloroacetonitrileand K2 HPO, ,giving eplerenone.Key words:S9( 11 )- canrenone ;Eplerenone ;Synthesis依普利酮( eplerenone )化學(xué)名為17a-孕甾-4-烯-7a,21 -二羧酸-9a,11a-環(huán)氧-17β-羥基-3-氧代-γ-內(nèi)酯,甲酯。依普利酮是一-種口服高選擇性的醛固酮受體2 DMF&業(yè)機(jī)拮抗劑,通過與醛固酮受體結(jié)合,阻斷腎素-血管緊張素-八<醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中的醛固酮,從而發(fā)揮降低血壓的作2個(gè)物5化介物4化啊3用。2003年,美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了依普利酮的新適應(yīng)證:治療急性心肌梗死后充血性心力衰竭。臨床研究證實(shí),依普利酮對(duì)治療高血壓、心力衰竭和心肌梗死有確切療效,不良反應(yīng)海乙惱肢_過氧化多I較少,耐受性好,是螺內(nèi)酯的良好替代藥物。因此,開發(fā)依普術(shù)甲路利酮口服制劑在中國(guó)上市后將為廣大醫(yī)生和患者提供更理久合詢2告帶劉麗~tO.Me .想的治療手段,創(chuàng)造可觀的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。1儀器圖1依普 利酮的合成路線LC- 10ATvp高效液相色譜儀(島津公司); API5500三3實(shí)驗(yàn)部分重四極液質(zhì)聯(lián)用儀(美國(guó)AB );ARB120電子天平(梅特勒-3.1化合物4的合成向1000mL的四口反應(yīng)瓶中加入托利多儀器有限公司)。9(中國(guó)煤化工DMF 260 mL,氯化鋰30g.2合成路線常溫乙胺30 mL和事先制備好:YHCNMHG合成路線見圖1。的丙酮青好y1 mu,開血主o0 L,80~83 C繼續(xù)反應(yīng)20 h。作者簡(jiǎn)介:商艷梅，女,博士研究生,高級(jí)工程師,研究方向:不對(duì)稱合成, E - mail:13561628021@ 163. com .通訊作者:鄭忠輝,男博士研究生,高級(jí)工程師,研究方向:微生物與生化藥學(xué),Tel:0533 -2196211 ,E - mail:hengzhonghui@ sina. com .藥學(xué)研究: Joumal of Plamaceutial Research 2015 Vol. 34,No. 620h后,降溫至30 C,加入碳酸氫鈉溶液( 21 g + 1 500少有文獻(xiàn)涉及。mL),滴加過程,體系溫度不能超過10 C。滴加完后,再繼.在眾多的依普利酮合成文獻(xiàn)中,大都采用11 -羥基坎續(xù)攪拌30min,然后過濾,并用去離子水洗滌至中性,50~55利酮(化合物A )為起始原料,工藝路線如圖2所示。該工藝C真空干燥得化合物4約64. 1 g,收率為55. 3%, MS路線是先引人7a-羧酸甲酯,然后構(gòu)建9a,11 -環(huán)氧結(jié)構(gòu)。( ES+ ):m/z393.2[ M+H]+。對(duì)于該工藝路線,我們進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證。試驗(yàn)結(jié)果表明,在3.2 化合物3的合成向1 000 mL的四口反應(yīng)瓶中加入脫水工序,即由化合物D制備化合物2的工序中,產(chǎn)生的雜甲醇80mL,0.8N的稀鹽酸500mL,50g化合物4,升溫至質(zhì)非常多,且反應(yīng)不完全。經(jīng)研究確認(rèn),產(chǎn)生的主要雜質(zhì)有回流,繼續(xù)反應(yīng)5h。5h后,降至10 C ,再繼續(xù)攪拌30 min,7,9-內(nèi)酯(化合物7 )和1".12 -烯(化合物8)(結(jié)構(gòu)見圖然后過濾,并用去離子水洗滌至中性,50~55 C真空干燥得3)。7,9 -內(nèi)酯(化合物7 )會(huì)帶入依普利酮粗品中，而.12化合物3約45.2 g.收率為90.2% ,MS( ES* ):m/z 394.2[ M-烯(化合物8)在下- -步環(huán)氧化工序,會(huì)進(jìn)一 一步轉(zhuǎn)換為11,12-環(huán)氧(化合物9)。因此采用該路線制備的依普利酮粗3.3化合物2 的合成向1 000 mL的四口反應(yīng)瓶中,加入品中,副產(chǎn)物7,9-內(nèi)酯(化合物7 )和11,12-環(huán)氧(化合物810 mL的無水甲醇.54 g化合物3,升溫至約30 C。然后將9)的含量偏高。依普利酮粗品(批號(hào):141002)是采用文獻(xiàn)甲醇鈉溶液緩慢滴人反應(yīng)瓶中,滴加時(shí)間約1 h。滴加完畢,路線制備的,如圖4所示,在其HPLC圖譜中8.43min為副升溫至回流，保持反應(yīng)20 h。常壓蒸除甲醇,同時(shí)慢慢加入產(chǎn)物7,9-內(nèi)酯( 化合物7),12. 41 min為11,12-環(huán)氧(化6mol.L-'的鹽酸220mL。蒸餾結(jié)束，降溫至25~30C,以合物9),含量分別為0.17% .0. 25%。二氯甲烷提取3次,每次200 mL,合并二氯甲烷,然后用50mL飽和碳酸氫鈉溶液和50mL飽和氯化鈉溶液洗滌,分出.HO人H0/二氯甲烷層,加入無水硫酸鎂干燥1 h。1 h后過濾,濾液減壓蒸餾,蒸餾完畢,加入216mL的甲苯,降溫析晶。次日過CNj濾,并用少量的乙酸乙酯洗滌,抽干,出料,所得固體在50 C下真空干燥,得化合物2約33.0 g。收率為60.3%，MS .化合物A出化合側(cè)B6從臺(tái)物C( ES+ ):m/z399.2[ M+H]+。3.4化合物1即依普利酮的合成向500mL四口反應(yīng)瓶HO,中,依次加入二氯甲烷170 mL,17 g化合物2、三氯乙酰胺12.3 g,攪拌使原料溶解。降溫至0~5 C ,滴加30%過氧化u0.Me ofCO,Mc 'O,Mr氫( 85 mL),滴加完畢。繼續(xù)攪拌約8 h, TLC檢測(cè)反應(yīng)液中化合物D化臺(tái)物2發(fā)作利酮至無原料。靜止分層,分出水層,水層用二氯甲烷萃取2次圖2以11-羥基坎利酮為起始原料的依普利酮的合成路線圖(50mLx2),合并二氯甲烷層,用3%亞硫酸氫鈉溶液洗滌兩次(50mLx2),飽和鹽水(40mL)洗滌1次。分出二氯甲烷層,并加入適量的無水硫酸鈉干燥4 h。過濾,減壓蒸餾二氯甲烷溶液減壓濃縮至干,得依普利酮粗品16.2 g;收率為91.7% ,MS( ES* );m/z437.2[ M+Na]*。FT-IR( KBr):1a"t00C11777.73，1 725.35, 1655.83, 1 619.57 cm-'.'H - NMR化介物7 o4介物8化介物9.( CDCI3 ,400 Hz),δ( ppm):1.01 ( s,3H),1.40( m,1H),圖37,9 -內(nèi)酯(化合物7).11.12 -烯(化合物8)1.49( s,3H ),1.55 ( m,1H ),1.70 ( dd,1H,J =5.3,14.6和11,12-環(huán)氧(化合物9 )的結(jié)構(gòu)Hz),1. 83-2.05( m,5H),2.17 -2.22( m,2H),2. 30( m,依普利酮粗品(批號(hào):141009 )是采用本文路線制備的,1H),2. 40-2.50( m,4H),2. 60( m,1H),2.71 ( d,2H,J=2.9 Hz),2. 87( m,1H),3. 10( d,1H,J=5.3 Hz),3.64( s,對(duì)比圖4和圖5可看出:依普利酮(批號(hào):141009)中沒有檢3H),5.87(s,1H )。"C- NMR ( CDC],400 Hz),8( ppm): .測(cè)到副產(chǎn)物7,9-內(nèi)酯(化合物7 ),其中的副產(chǎn)物11,12-16. 3,22. 0,22. 2,26.97,28.8, 30.8,31.1,33.0, 34.8,34.9,環(huán)氧(化合物9 ),也由原來的0.25%降低至0.03%。通過37. 3 ,38.7,39. 7,41.2,43.8,51. 4,51.4,65.2,94.4, 127.0,對(duì)依普利酮合成工藝的改進(jìn)，我們以s9( 11 )坎利酮為起始中國(guó)煤化工的前提-9a-11烯，再引164. 8,172.4,175.9,197.6。4討論入7HCN MH G以11 -羥基坎利酮(化合根據(jù)依普利酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),依普利酮的合成中有3個(gè)關(guān)物A )為起始原料，在脫水工序,即由化合物D制備化合物2鍵點(diǎn):①7a -羧酸甲酯的引人;②9a,11 -環(huán)氧結(jié)構(gòu)的構(gòu)建;工序中的諸多問題(產(chǎn)生的雜質(zhì)多,且反應(yīng)不完全),提高了③構(gòu)建前兩者的先后順序。近幾年,由于化學(xué)工作者的努轉(zhuǎn)化率,減少了副產(chǎn)物( 7,9-內(nèi)酯和11,12 -環(huán)氧)的生成，力,前兩者的化學(xué)方法都已基本成熟,但對(duì)于第三個(gè)問題,很有利于工業(yè)化生產(chǎn)。藥學(xué)研究. Jourmal of Phamaceutical Rescarch 2015 Vol. 34,No. 6●367●mAq[ 2 ] Wuts PGM , Anderson AM , Ashford SW , et al. A Chemobi-ological Synthesis of Eplerenone[ J ]. Synlett ,2008 ,3:418- 422.[ 3 ] Rabasseda X , Silvestre J, Castafter J. Eplerenone : Antihy-300-pertensive Treatment of Heart F ailure Aldosterone Antago-nist[ J ]. Drugs Future,1999 ,24( 5 ):488 - 501.[4]Ng Js, Wang PT, Baez JA,et al. Process for preparation of200-7a - carboxyl -9,11 - epoxy steroids and intermediatesuseful therein and a general process for the epoxidation of100-olefi nic double bonds: WO, 9721720[ P ]. 1999 - 02-24.2I5m[ 5 ] Fu X,Tann CH , Thiruvengadam TK ,et al. A regioselectivePCI5 mediated dehydration for preparing 09.11 corticoste-圖4采用文獻(xiàn)路線制備的依普利酮粗品(批號(hào):141002 )的HPLC圖譜roid[ J ]. Tetrahedron Lett ,2001 ,42( 14 ):2639 - 2642.mA. 6]Ng JS,Liu C, Anderson DK ,et al. 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