中國(guó)藥師2004年第7卷第4期251繼續(xù)教育藥物動(dòng)力學(xué)的新進(jìn)展2004年《中國(guó)藥師》雜志郭濤(沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院沈陽(yáng)11016)國(guó)家級(jí)繼續(xù)藥學(xué)教育第4單元關(guān)鍵詞藥物動(dòng)力學(xué)繼續(xù)教育中圖分類號(hào)R969.1x72文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào):1008049X2004)4-0251-04近年來由于科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展有許多新理論、數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的療效以指導(dǎo)臨床合理新技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)研究中應(yīng)用大大豐富了臨床用藥提高治療水平這足以說明把藥物動(dòng)力學(xué)與藥學(xué)的內(nèi)容。為使藥師們了解、掌握有關(guān)這方面的藥效學(xué)結(jié)合起來對(duì)藥物治療學(xué)有著重要的指導(dǎo)意進(jìn)展本文綜合介紹一些近年的新理論、新方法作義。為繼續(xù)教育的內(nèi)容之一供學(xué)習(xí)參考。2.1血藥濃度與藥效的關(guān)系群體藥物動(dòng)力學(xué)般藥物的血藥濃度與藥效強(qiáng)度呈對(duì)應(yīng)關(guān)系藥物的藥動(dòng)學(xué)特性都存在一定程度的變異性,通常此時(shí)藥物作用部位就在中央隔室或其附近血流不同個(gè)體間表現(xiàn)出差異人們嘗試從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度對(duì)比較豐富的器官或組織而且是原形藥物的直接作個(gè)體差異進(jìn)行分析,群體藥物動(dòng)力學(xué)( population用。這時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)之間的關(guān)系比較簡(jiǎn)pharmacokinetics〕就是研究這種變異性1l單群體藥物動(dòng)力學(xué)的基本設(shè)想是對(duì)患者給一個(gè)但有些藥物藥效強(qiáng)度的變化滯后于血藥濃度的試驗(yàn)劑量后采1個(gè)或2個(gè)血樣然后將此數(shù)據(jù)與文變化藥效峰值的岀現(xiàn)落后于血藥峰值的岀現(xiàn)。其獻(xiàn)上得到的該藥物的群體參數(shù)混合運(yùn)算即可得到原因如下該個(gè)體的動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表觀分布容積消除速度常2.1.1作用部位不在血漿隔室或其附近血液灌注數(shù)吸收速度等多個(gè)參數(shù),從而制定或調(diào)整給藥方豐富的器官。如利多卡因?qū)κ翌澋淖饔迷陟o脈注射案。群體藥物動(dòng)力學(xué)使個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)逐步從數(shù)分鐘之后達(dá)峰。地高辛對(duì)于心袞的作用是在給藥經(jīng)驗(yàn)法、個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)法(取血樣4~5點(diǎn)以上),后一至數(shù)天之后出現(xiàn)。向群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合個(gè)體血藥濃度以1~2點(diǎn))2.1.2作用部位雖在血漿或其附近但所測(cè)的藥效反饋發(fā)展。 Baytlian法僅1~2個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)作反饋即因某種原因?qū)绗F(xiàn)滯后如華法林的抗凝作用在給藥可準(zhǔn)確地計(jì)箅出個(gè)體參數(shù)優(yōu)化給藥方案。 Bastian2天之后達(dá)峰。反饋法的前提是采集有代表性的正確反映群體特2.1.3藥效由活性代謝物引起。如心得安口服吸征的臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)的各類參數(shù)包括群體典型值、固收雖然生物利用度很低但其藥效卻較靜脈注射還定效參數(shù)、個(gè)體間變異、殘差變異等)因此如何在強(qiáng)。因其代謝物4羥基普萘洛爾具有較強(qiáng)的藥理臨床環(huán)境下深入開展群體藥動(dòng)學(xué)研究考察不同藥活性。物在病人身上動(dòng)力學(xué)特征的群體分布并定期考察有時(shí)岀出現(xiàn)血藥濃度很高而藥效很低的情況這病人生理、病理因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響以此作為時(shí)由于所測(cè)的是非原形藥物,而是沒有活性的代謝個(gè)體化給藥的基礎(chǔ)與傳統(tǒng)藥物動(dòng)力學(xué)研究相比群產(chǎn)物。以放射性同位素法或分光光度法等選擇性不體藥物動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在兩方面分析變異高的方法測(cè)定血藥濃度時(shí)常出現(xiàn)上述結(jié)果。的能力和分析稀疏數(shù)報(bào)零散數(shù)據(jù))的能力2因此2.2藥效動(dòng)力學(xué)模型具有臨床實(shí)用意義。中國(guó)煤化工藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型CNMHGo+ C藥物動(dòng)力學(xué)( pharmacokinetics,PK)是研究藥E當(dāng)藥物濃度為C時(shí)的藥理作用強(qiáng)度物體內(nèi)過程動(dòng)態(tài)規(guī)律的科學(xué)而藥效學(xué)( pharmacoE0當(dāng)C=0的E值dyPD測(cè)是研究藥物療效在體內(nèi)變化過程E、當(dāng)藥物所引起的最大作用強(qiáng)度的科學(xué)。通過濃度的測(cè)定求出有關(guān)動(dòng)力學(xué)參Ecs0藥理作用強(qiáng)度達(dá)到最大反應(yīng)Em1/2時(shí)2China pharmacist 2004, vol 7 No 4的藥物濃度化等。同時(shí)并非所有的量化藥理指標(biāo)均可用PKSigmoid型模型H方程)PD鏈?zhǔn)侥Ｐ腿缪獕汉托穆?它的變化通常是藥物作用于體內(nèi)復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)的結(jié)果而不是受藥物E=En+的直接影響故所得參數(shù)有時(shí)實(shí)際價(jià)值不大這種模型可以看作是米氏方程的改良式中各3藥物動(dòng)力學(xué)方法學(xué)新進(jìn)展項(xiàng)與米氏方程相同只是多了一個(gè)r,r稱為形狀因3.1微透析法在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用子其值在1附近上下變動(dòng)反映S形曲線斜率的大微透析法( microdialysis)為藥物動(dòng)力學(xué)的研究小。Hi方程覆蓋面很寬是目前應(yīng)用較多的一種提供了一個(gè)有力手段。通常采用在取樣組織或器官模型中預(yù)先埋置導(dǎo)向插管待動(dòng)物恢復(fù)知覺以后在無(wú)痛2.3藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相結(jié)合的結(jié)合模型PK狀態(tài)下插入探針。已經(jīng)進(jìn)行的試驗(yàn)包括了血液、大PD link model腦及腦脊液、脂肪組織、腎上腺、肝臟、肌肉、眼睛、心通常以d筒箭毒堿為模型藥物靜脈輸注到某臟、卵巢、子宮等通過采集組織外液即收集流岀的一時(shí)間后測(cè)量血藥濃度的同時(shí)觀察藥物對(duì)于肌肉透析液以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行分析測(cè)定微透析法的靈松弛的作用強(qiáng)度,試驗(yàn)中出現(xiàn)藥效的變化滯后于濃敏度由所采用的分析方法決定。度的變化并提出如下假設(shè)3.2生物電阻抗法在藥物動(dòng)力學(xué)研究中的應(yīng)用2.3.1單獨(dú)存在包含藥物作用部位在內(nèi)的分室藥用某些生物電參數(shù)與血藥濃度之間的相關(guān)性效分室)并與中央室以一級(jí)速度過程相連。靜脈注以代替藥物濃度分析的研究,有明顯進(jìn)展。生物射一次后中央室內(nèi)藥物量為電阻抗法測(cè)定的原理是機(jī)體對(duì)低電壓交流電的阻抗是組織中水溶性電解質(zhì)含量的函數(shù)生理學(xué)上已用于測(cè)量人體體液容積也試用于慶大霉素臨床動(dòng)2.3.2藥物從藥效分室中以一級(jí)過程消除力學(xué)參數(shù)的測(cè)定并以此設(shè)計(jì)與調(diào)整給藥方案。生2.3.3藥效分室的體積很小因此其中輸送的藥物物電阻抗法是一種非侵害性生物電測(cè)量方法比較非常微量對(duì)中央室內(nèi)濃度不產(chǎn)生影響其模式見圖。安全適用。3.3 GC-MS ,LC-MS CE-Ms在藥物動(dòng)力學(xué)和藥物代謝研究中的應(yīng)用藥物應(yīng)用于人體后在體內(nèi)經(jīng)過一系列代謝過程逐漸排泄。體內(nèi)藥物的含量(包括代謝物的量相差懸殊尤其對(duì)單劑量小的藥物一般檢測(cè)方法很難分離檢測(cè)到原形藥物和代謝物加之代謝物是未圖1藥動(dòng)學(xué)一藥效學(xué)結(jié)合模型示意圖知的無(wú)對(duì)照品檢測(cè)難度更大液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)X1為中央室的藥量X。為藥效室的藥量K用技術(shù)( liquid chromatography-mass spectrometry為中央室向藥效室輸送的一級(jí)速度常數(shù)K為從藥 technology LC/MS)可謂使藥動(dòng)學(xué)、藥物代謝的研效室消除的一級(jí)速度常數(shù)。藥效分室內(nèi)藥物量隨時(shí)究又開辟了新途徑。間的變化為GCMs和LCM分別開始應(yīng)用于20世紀(jì)60年代和70年代以來兩項(xiàng)技術(shù)已日趨成熟各種商品化=KieXI-KooXe儀器已相繼面市應(yīng)用日益廣泛。它們利用氣相色譜設(shè)藥效室的濃度為C。分布容積為V。則和液相色譜的高分離能力與質(zhì)譜的高選擇性、高靈敏對(duì)上式解得度并可行代謝物結(jié)構(gòu)分析近年已成為藥物動(dòng)力學(xué)KA和藥物代謝研究中其它方法難以替代的新方法。聯(lián)e Vi=IKo-K機(jī)中國(guó)煤化工謝物的色譜保留值總由此可以求出C將將其代入H方程用計(jì)算離CNMHGMS)選擇離子監(jiān)測(cè)圖機(jī)擬合各種藥效學(xué)參數(shù)即K。E0Emx,EC0和或選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)圖,級(jí)或多級(jí)質(zhì)譜圖等信息這些信息可用于定性或定量。尤其是在研究的藥物或代應(yīng)注意這種模型要求眢種藥理指標(biāo)必須能被謝物難以尋找到對(duì)照物質(zhì)的情況下質(zhì)譜技術(shù)對(duì)微量化,如利康裨、血壓、心率、血流量、瞳孔直徑變量組分結(jié)構(gòu)解析能力具有重要價(jià)值。中國(guó)藥師2004年第7卷第4期253CEMS聯(lián)用,由于前者的體積流速小,因此,比酉平( carbamazepine),在超臨界OO2中加入13HPLC更容易和質(zhì)譜聯(lián)用。專家預(yù)計(jì)基于電噴霧79%的甲醇采用Cl8RP柱(250mm×4.6mm)及質(zhì)譜在質(zhì)譜中的特殊地位和其在蛋白質(zhì)鑒定中的重UV檢測(cè)器在225mm處進(jìn)行檢測(cè)取得了良好的靈要性有可能在蛋白質(zhì)藥物及其代謝物分析中首先敏率和線性范圍雜質(zhì)干擾很小。但因SFC法對(duì)生得到應(yīng)用?？傊瓹EMS技術(shù)將為生物樣品分離分產(chǎn)工藝及技術(shù)上的要求使其成為商品化的儀器并析以及在生命科學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用提供極為廣泛的加以推廣可能尚有一個(gè)過程。目前僅對(duì)少量用LC前景3和GC都無(wú)法進(jìn)行分析的物質(zhì)才考慮采用SFC分3.4高效毛細(xì)管電泳技術(shù)(HPCE)在藥物動(dòng)力學(xué)析因此近年來該技術(shù)在體內(nèi)藥物分析中的應(yīng)用尚和藥物代謝研究中的應(yīng)用3不多。然而如隨著SFC儀器商品化的進(jìn)程加快近來高效毛細(xì)管電泳技術(shù)( high performance這一技術(shù)必將在體內(nèi)分析中得到充分應(yīng)用。capillary electrophoresis HPCE舶出現(xiàn)已引起人們3.6色譜與磁共振技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用的高度關(guān)注。由于該技術(shù)兼有高壓電泳的高速、高近年來隨著NMR儀在靈敏度、分辨率、動(dòng)態(tài)范分辨率及高效液相色譜旳高效率等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)圍等方面技術(shù)的提高色譜特別是HPLC與NMR用于離子型生物大分子如手性對(duì)映體藥物、多肽、的聯(lián)機(jī)已成為可能并成為體內(nèi)藥物分析中有力的蛋白質(zhì)、核酸等的分析還可用于DNA測(cè)序結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)之近年來由于毛細(xì)管電泳的高分離效率、短分析3.6.1 HPLC- NMR聯(lián)機(jī)67隨著NMR儀磁場(chǎng)時(shí)間和僅需微量樣品等優(yōu)點(diǎn)用HPCE直接分離手強(qiáng)度的增高靈敏度和化學(xué)位移的分辨率有了很大性對(duì)映體得到很快發(fā)展。尤其對(duì)生物體內(nèi)藥物代謝的提高溶劑峰抑制技術(shù)的發(fā)展使得測(cè)定對(duì)氘代試過程中對(duì)映體的分離、分析該法更具獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。劑的依賴性越來越小,使得 HPLC-NMR技術(shù)用于HCE還用于糖類、堿性藥物、磺胺類、多種氨生物樣品的分離檢測(cè)成為可能。 HPLCANMR聯(lián)機(jī)基酸、多肽蛋白質(zhì)類藥物分離。主要有3種模式漣連續(xù)流動(dòng)模式 continuous-flow3.5超臨界流體色譜技術(shù)在藥物動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)停止流動(dòng)模式(stop-「ow廂峰存儲(chǔ)模式peak-park用超臨界流體色譜( supercritical fluid chromato-3.6.2 HPLC-NMR-MS聯(lián)機(jī)8]NMR譜是化合graphy,srC),可分為開管柱SrC(open- tubular物結(jié)構(gòu)鑒定的有效方法然而確定新化合物的結(jié)構(gòu)SFC灬 ot sFo)和填充柱SFC( packed-column SFC,時(shí)常需要用其他方法進(jìn)一步證實(shí)。最新的技術(shù)是pcSC) nsfC一般采用GC型檢測(cè)器如火焰離形成 HPLC-.MS系統(tǒng)實(shí)際上是2種檢測(cè)手段子化檢測(cè)器(FID),電子捕獲檢測(cè)器(ECD)而在(NMR和MS)的相互補(bǔ)充。C法難以分析的揮發(fā)性低熱不穩(wěn)定的物質(zhì)則可當(dāng)然,目前用高分辨核磁共振儀檢測(cè)生物樣品用 ot sFo分離出來。但 otto法的缺點(diǎn)是柱的負(fù)中藥物代謝產(chǎn)物主要存在靈敏度低、溶劑峰過高和荷能力低,這是因?yàn)殚_管柱一般柱徑為50~100內(nèi)源性物質(zhì)3個(gè)問題為此需對(duì)樣品進(jìn)行簡(jiǎn)單預(yù)處〃m,次只允許注射1~10nL的樣品。 peFC對(duì)理降低化學(xué)噪音”采用預(yù)飽和技術(shù)或脈沖梯度樣品負(fù)荷能力強(qiáng),分析時(shí)間短,可使用LC型檢測(cè)場(chǎng)和加入化學(xué)物質(zhì)增強(qiáng)水旳自旋-自旋弛豫時(shí)間等器如紫外或熒光檢測(cè)器。缺點(diǎn)是易發(fā)生柱壓過高,方法抑制水峰固相萃取SPE)法可以快速、簡(jiǎn)單分析極性物質(zhì)時(shí)會(huì)產(chǎn)生拖尾。一般填充柱長(zhǎng)100分離生物樣品中的內(nèi)源性物質(zhì)使得生物樣品圖譜250mm內(nèi)徑1~4.6mm內(nèi)部填充LC型固定相。的解析更為方便。改性劑一般為甲醇或二氯甲烷等極性溶劑。 bhoir3.6.3 CE-NMR聯(lián)機(jī) CE-NMR聯(lián)用技術(shù)近年來等4使用pSFC法測(cè)定了人血中的抗癲癇藥卡馬也受到關(guān)注。 Pusecjer等9別將毛細(xì)管區(qū)帶電泳2004年《中國(guó)藥師》雜志國(guó)家中國(guó)煤化工姓名第4CNMHG學(xué)員注冊(cè)編號(hào)請(qǐng)用2B鉛筆把正確選項(xiàng)后面的圈涂黑試題1A○B(yǎng)OC○DO試題4A○B(yǎng)○C○D○試題2A○B(yǎng)○C○D○試題5A○B(yǎng)○COD○試題方數(shù)據(jù) BO CO DO254China pharmacist 2004, vol 7 No 4(CZE和毛細(xì)管電色譜(CEC)與NMR儀聯(lián)用測(cè)C.對(duì)患者給一個(gè)劑量后采10~12個(gè)血樣定尿液中的對(duì)乙酰氨基酚及其代謝物。受試者服藥D.對(duì)患者給多個(gè)劑量后采1~2個(gè)血樣1g后3h內(nèi)取尿樣加入甲醇HCI溶液先在Cs2.下面哪一個(gè)論述是指藥物動(dòng)力學(xué)的固相小柱上進(jìn)行預(yù)處理,再用酸洗脫進(jìn)行分析A.研究藥物療效在體內(nèi)變化過程的科學(xué)CZE采用內(nèi)徑80m的毛細(xì)管柱進(jìn)樣8 nL ceCB.研究血液中的藥物濃度的科學(xué)采用內(nèi)徑為250mm的填充毛細(xì)管柱進(jìn)樣500nLC.研究組織中的藥物濃度的科學(xué)D.研究藥物體內(nèi)過程動(dòng)態(tài)規(guī)律的科學(xué)NNR儀頻率600MHz檢測(cè)出了藥物的主要代謝3米氏公式中FC50是什么意義物及內(nèi)源性的馬尿酸鹽分離效率高且物質(zhì)結(jié)構(gòu)明A.藥理效應(yīng)的1/2時(shí)藥物濃度確令人滿意。(待續(xù))B.藥理作用強(qiáng)度達(dá)到最大反應(yīng)Em1/2時(shí)的藥物濃度C.血藥濃度達(dá)到最大值E1/2時(shí)的藥物濃度魏樹禮主編生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力M北京北京醫(yī)科大檬、藥理作用強(qiáng)度和血藥濃度均達(dá)到E=1/2時(shí)的藥物參考文獻(xiàn)學(xué).中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社.1997.125-1674.生物電阻抗法在藥物動(dòng)力學(xué)中應(yīng)用的最大優(yōu)點(diǎn)是2趙香蘭主編臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)瓶M]鄭州鄭州大學(xué)出A.生物電參數(shù)與血藥濃度呈相關(guān)性版社.2002.82-108224249250283B.此方法也試用慶大霉素等參數(shù)測(cè)定3孫毓慶主編現(xiàn)代色譜法及其在醫(yī)藥中的應(yīng)用M]北京民衛(wèi)C.一種非侵害性生物電測(cè)量方法生出版社,1998.357-416D.生理學(xué)上也用于測(cè)量人體體液容積4 Bhoir IC, Patil ST, Sundaresan M. Performance comparison for the5.GC- MS LC- MS在研究藥物或代謝物中的重要價(jià)值是assay of carbamazepine in human blood plasma using HPLC andpacked column supercritical fluid chromatography[J I. IndiaA.高選擇性B.高靈敏度C.可用于定性并定量Dwgs999364)231-237D.難以找到對(duì)照物情況下可對(duì)微量組分結(jié)構(gòu)解析5孫學(xué)惠郭濤劉濤等生物檢測(cè)新技術(shù)在藥代動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用6.高效毛細(xì)管電泳技術(shù)在藥物代謝研究中的最佳應(yīng)用是J]中國(guó)藥房2002A39)506507A.糖類B.堿性藥物6重珊珊余江南綜述.色譜技術(shù)在體內(nèi)藥物分析中的應(yīng)用進(jìn)展C.磺胺類D手性對(duì)映體、蛋白質(zhì)類[J]國(guó)外醫(yī)學(xué)藥物分冊(cè)20002x6)360-3647.高分辨核磁共振儀檢測(cè)生物樣品中藥物代謝物固相7 Manfred S Martin H Peter D et al. Liquid chromatography coupledth High-field proton NMR for profiling human urine for endoge-萃取法可解決什么問題hous compounds and drug metabolite J ]. J Phatm Biomed analA.靈敏度低B.缺乏標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品C.使內(nèi)源性物質(zhì)與生物樣品較好分離D.溶劑峰過高8 Burton KI.oh- line liquid chromatography coupled with high field二、多項(xiàng)選擇題NMR andmass spectrometry( LC-NMR-MS): A new technique for8.群體藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)的正確說法是ug metabolite structure elucidation[ J].J Pharm Biomed AnalA.分析變異的能力B.取樣量少1997,5:19039 Pusecjer K, Schewitz J, Gfrorer P, et al. Onflow identification ofC.應(yīng)用 bastian反饋法D分析稀疏數(shù)據(jù)的能力metabolites of paracetamol from human urine usine using directl9.正確反映群體特征的臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)的參數(shù)是oupled CZE-NMR and CEC-NMR spectroscopy[ J ]. Anal ComA.群眾典型值B.固定效參數(shù)mu1998357)213-215C.個(gè)體間變異D.殘差變異有些藥物藥效強(qiáng)度的變化滯后于血藥濃度的變化藥【思考測(cè)試題效峰值的岀現(xiàn)落后于血藥峰值的岀現(xiàn)有哪些原因A.作用部位不在血漿隔室或其附近血流灌注豐富的器官、單項(xiàng)選擇題B.作用部位不在血漿1.群體藥動(dòng)學(xué)采取血樣的次數(shù)為C.藥效由活性代謝物引起A.對(duì)患者給一個(gè)劑量后采1~2個(gè)血樣D.作用部位雖在血漿或其附近但所測(cè)的藥效因某種B對(duì)患者給一個(gè)劑量后采4~5個(gè)血樣原因出現(xiàn)滯后中國(guó)煤化工2004年《中國(guó)藥師》雜志國(guó)家THCNMHG第4單元答題卡試題6~試題10)請(qǐng)用2B鉛筆把正確選項(xiàng)后面的圈涂黑試題6A○B(yǎng)○C○D○試題9A○B(yǎng)○C○D○試題7A○B(yǎng)OC○D○試題10A○B(yǎng)○C○D○試題B○C○D○