2011年39卷第14期廣州化工872-噻吩乙醇的合成及工藝改進(jìn)鄭志滿,何雪濤2(1中國(guó)海洋大學(xué),山東青島266100;2山東新華制藥股份有限公司,山東淄博255005)摘要:以噻吩為起始物料,氫溴酸經(jīng)氧化劑氧化、溴化、格式反應(yīng)制得格式試劑,格式試劑與環(huán)氧乙烷反應(yīng),水解得到2-噻吩乙醇,總收率可達(dá)72%以上。與溴素溴化相比該改進(jìn)更適合工業(yè)化生產(chǎn),環(huán)境更友好。關(guān)鍵詞:噻吩;氫溴酸;2-噻吩乙醇;溴化;格式反應(yīng);工藝改進(jìn)Synthesis and Technology Improvement of 2-thiophenene ethanolZHENG Zhi- man. HE Xue-tao(1 The Ocean University of China, Shandong Qingdao 266100; 2 Shandong Xinhua Pharmaceutical Co, LtdShangdong Zibo 255005, China)Abstract: The method for synthesis of 2 -thiophene ethanol was got that using thiophene as starting material, hydro-bromic acid oxidized by oxidants, bromination, reacted with magnesium to obtain grignard reagents, then reacted with ethylene oxide, and hydrolyzed to obtain 2-thiophene ethanol. The total yield can be more than 72 %. Comparing with direct bromination with bromine, the method was more suitable for commercial production and environmentally friendlyKey words: thiophene; hydrobromide; 2-thiophene ethanol; bromination; grignard process; process improvement2-噻吩乙醇(噻吩-2-乙醇)可用于多種藥物的合成它1.2鈉試劑工藝是制備[3,2-c噻吩并吡啶類化合物的關(guān)鍵中間體,也是多種該工藝以噻吩為起始物料,在電子轉(zhuǎn)移試劑條件下,用金屬與血小板及血栓有關(guān)的心臟血管病及消炎鎮(zhèn)痛的新藥的前提藥鈉對(duì)噻吩2位金屬化反應(yīng),而后與環(huán)氧乙烷反應(yīng),最后水解得目物。隨著其下游產(chǎn)品的不斷開發(fā),2-噻吩乙醇的前景將更加標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)方程式如下闊。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展,人們環(huán)保意識(shí)的不斷加強(qiáng),開發(fā)環(huán)境更加友好,更適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝迫在眉睫12-噻吩乙醇合成工藝關(guān)于2-噻吩乙醇的合成工藝研究報(bào)道較多,目前報(bào)道的工藝主要有丁基鋰T藝、鈉試劑工藝、酯還原工藝和格式試劑工藝。目前國(guó)內(nèi)主要采用格式試劑工藝法。1.1丁基鋰工藝1.3酯還原工藝該工藝以2-噻吩乙酸酯為起始物料,用季銨鹽做相轉(zhuǎn)移催該工藝以噻吩為起始物料,用丁基鋰對(duì)噻吩經(jīng)2位定位金化劑用硼氫化鈉還原得目標(biāo)產(chǎn)物34。反應(yīng)方程式如下:屬化取代,而后與環(huán)氧乙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)得2-噻吩乙醇化鋰,最后水解得目標(biāo)產(chǎn)物2。反應(yīng)方程式如下NaBH.季銨鹽C, H, LiR: -CH, : -CH, CH,1.4格式試劑工藝該工藝以噻吩為起始物料,經(jīng)溴素溴化,在四氫呋喃(THF)與金屬鎂(Mg)反應(yīng)生成格式試劑,格式試劑與環(huán)氧乙烷作用、水解得目標(biāo)中國(guó)煤化工:CNMHG作者簡(jiǎn)介:鄭志滿(1964-),男,高級(jí)工程師,主要從事藥物開發(fā)和應(yīng)用。E-mail.hexuetao76@126.com廣州化工2011年39卷第14期①·Q人:人3562.18cm(OH);2878.31cm、2942.31cm';(C-H);1372.98cm'(OH);1045.16cm(C-0)(如圖1)。元素分析,%(括號(hào)內(nèi)為理論值):C56.12(56.21),H6.27(6.29)S24.92(25.03)。相對(duì)密度d2=1.153g/cm3。從上述各工藝條件來看,丁基鋰T藝、鈉試劑工藝和格氏試劑工藝均需要在無水條件反應(yīng),其中運(yùn)用丁基鋰T藝時(shí),丁基鋰的價(jià)格昂貴反應(yīng)條件苛刻制備困難,合成產(chǎn)率為79%左右。4鈉試劑工藝中,噻吩金屬鈉化前,需將金屬鈉分割成碎片,然后在甲苯中做成金屬鈉分散試劑,而后與噻吩反應(yīng),該反應(yīng)較為繁頊,不易操作,難于工業(yè)化生產(chǎn)。酯還原工藝中,制備噻吩乙酸酯的過程需經(jīng)噻吩乙酰化、 willgerodt重排、水解、酯化等操作,步驟多,各部收率低,原子利用率低,環(huán)境污染嚴(yán)重加之硼氫化鈉35003000254還原劑價(jià)格昂貴不適于工業(yè)化生產(chǎn)。在格氏試劑工藝的基礎(chǔ)上,為解決溴素易揮發(fā)、對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重的特點(diǎn),我們采用了用圖12-噻吩乙醇紅外圖譜氧化劑氧化氫溴酸與噻吩同步溴化的合成T藝。2實(shí)驗(yàn)部分3結(jié)果與討論2.1主要儀器與試劑噻吩環(huán)電子云密度較高,易進(jìn)行親電取代反應(yīng),如溴化反應(yīng)。目前2-溴噻吩的傳統(tǒng)制備方法主要是在二氯甲烷、氯仿、Nicolet7osx傅立葉紅外光譜儀,KB壓片;美國(guó)PE-2400四氯化碳和乙腈等有機(jī)溶劑中,溴素直接溴化,但該法副反應(yīng)元素分析儀。高效液相色譜儀;安捷倫HP00系列多溶劑和未反應(yīng)的噻吩難于回收;另外溴素易揮發(fā),對(duì)操作環(huán)噻吩氫溴酸氧化劑催化劑、亞硫酸鈉金屬鎂屑、環(huán)氧乙境危害較大給操作工人身體健康造成不利影響;溴素滲透力極烷純堿。所有原料均為工業(yè)級(jí)。強(qiáng),對(duì)設(shè)備腐蝕相當(dāng)嚴(yán)重,導(dǎo)致檢修費(fèi)用大量增加。近年來也報(bào)22試驗(yàn)步驟道了一些高選擇性溴化試劑如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)溴代(1)溴化反應(yīng):將四口瓶架與冰浴槽中,裝上冷凝管、攪拌鉻酸苯并咪唑鹽(BBC)、-三溴苯乙酮、過溴化苯基三甲胺鹽棒及溫度計(jì)將一定量的氫溴酸(194g)噻吩(20g)、催化劑等,這些溴化試劑價(jià)格相對(duì)比較昂貴成本比較高不適于商1.5g)投入到四口瓶,并排空。打開夾層將溫水并開動(dòng)攪拌業(yè)化大生產(chǎn)。為解決噻吩溴化過程中的不利影響。本實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)當(dāng)反應(yīng)釜溫度降至0℃時(shí),開始滴加氧化劑,釜內(nèi)溫度控制在造性提出了以氫溴酸為起始物料,在催化劑作用下,經(jīng)氧化劑氧化0-5℃,緩慢均勻滴加氧化劑控制滴加速度10~15mL/h,直(技術(shù)保密隱去具體催化劑和氧化劑)再溴化的合成策略。通過至完畢。滴畢,關(guān)閉冰鹽水,自然升溫,控制溫度0~15℃,保溫改進(jìn)革除了傳統(tǒng)的使用有機(jī)溶劑的方法噻吩即作反應(yīng)底物又作反應(yīng)3h,取樣測(cè)粗品含量,當(dāng)噻吩含量≤30%時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn),溶劑,反應(yīng)在相界面進(jìn)行,反應(yīng)條件溫和-位選擇性高。2-溴把有機(jī)相分入計(jì)量器,水洗三次,用5%的亞硫酸鈉水溶液洗滌噻吩收率可達(dá)8254%(文獻(xiàn)過溴吡啶氫酸鹽溴化產(chǎn)率98%)。一次,再用4%的硫酸水溶液水洗直至水層pH>7時(shí),洗滌結(jié)束。3.1反應(yīng)溫度的影響同時(shí)取樣測(cè)上層水層的酸度。將有機(jī)層轉(zhuǎn)人蒸餾罐,升溫,調(diào)真據(jù)文獻(xiàn)5報(bào)道隨著溴化溫度的升高2,5-二溴噻吩含量將空至0040-0.055MPa,全回流1h,氣溫穩(wěn)定后調(diào)回流比4:6隨著溫度的升高含量逐漸升高,而2-溴噻吩的含量逐漸降低?；厥锗绶?當(dāng)頂溫升至(0:10)℃時(shí),回收噻吩結(jié)束,逐漸提高因此選擇噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9的條件,對(duì)噻吩進(jìn)行真空度至-0.095MPa,回流比1:8,當(dāng)氣溫上升至(80±10)℃時(shí)取樣測(cè)含量當(dāng)溴噻吩含量大于98%后收集成品,當(dāng)釜溫上溴化。溫度對(duì)溴化收率的影響見表1。升至135℃時(shí),蒸餾結(jié)束,得成品319.91g收率82.54%,含量表1溫度對(duì)2-溴噻吩收率的影響99.53%。IR:3016,1509,1405,1209,984,678cm。元素分溫度/℃10析,%(括號(hào)內(nèi)為理論值):C29.22(29.45),H1.83(1.86),s19.52(1967),Br(49.02)。相對(duì)密度d=1.684。2-溴噻吩收率/%83.7583.2882.5481.7881.06(2)格氏反應(yīng)將配量的四氫呋喃(880mL)投人2000mL從表1可看出隨著溫度的降低2-溴噻吩收率逐漸升高,慧快建外有周測(cè)滴下后加的rY中國(guó)煤化工的選擇性增加,多化物154g溴噻吩,控制溫度30-40℃,滴畢,保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h,得格產(chǎn)中考慮CNMHG反應(yīng)溫度0~5℃。氏試劑。開冰鹽水將格氏試劑冷卻到7-9℃,通配量環(huán)氧乙烷通畢自然升溫3小時(shí)再控制溫度(50±5)℃,保溫6h,而3.2物質(zhì)的量對(duì)溴化物的影響后冷卻15℃左右。滴加配量水,水解,萃取分層,有機(jī)層經(jīng)蒸在0~5℃條件下,固定氫溴酸和噻吩的物料配比,改變氧餾精餾得成品112.18g,含量99.87%,收率883%g。IR;vm(下轉(zhuǎn)第151頁)2011年39卷第14期廣州化工151提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]趙國(guó)平.論實(shí)踐教學(xué)與理論教學(xué)的關(guān)系[J].中國(guó)成人教育,20103結(jié)論(11):127-128[2]李長(zhǎng)庚,孫克輝,盛利元高校理工類專業(yè)生產(chǎn)實(shí)習(xí)模式改革的探實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”,基礎(chǔ)理論知識(shí)源于實(shí)踐,創(chuàng)索與實(shí)踐[J].電氣電子教學(xué)學(xué)報(bào),2003,6(3):12-14.新能力的培養(yǎng)在實(shí)踐中體現(xiàn),個(gè)體的素質(zhì)的提高更是需要實(shí)踐3]李靜郁漢琪殷埝生構(gòu)建高校實(shí)踐教學(xué)質(zhì)量監(jiān)控體系的初步探的磨練。加強(qiáng)實(shí)踐教學(xué),要徹底根除“重理論,輕實(shí)踐”的錯(cuò)誤思寸[J.中國(guó)電力教育,2010(28):130-131想,要“以需求為依據(jù),以就業(yè)為導(dǎo)向”構(gòu)建新型的實(shí)踐教學(xué)模[4]楊瑞軍.實(shí)踐教學(xué)評(píng)價(jià)體系的研究[J].機(jī)械管理開發(fā),2010,25(4):158-1(上接第88頁)化劑的量達(dá)到控制溴源的目的,考察同一氧化劑,不同原料配比量,產(chǎn)品收率開始下降。對(duì)產(chǎn)品收率的影響見表2。4結(jié)論表2原料配比對(duì)2-溴噻吩收率的影響(1)氧化法制備2-溴噻吩乙醇的較佳條件是:溫度控制在氧化劑/mol氫溴酸噻吩2-溴噻吩收率/%0~5℃,噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9(ml),反應(yīng)時(shí)間0.878.324h。(2)通過該技術(shù)改進(jìn)略去傳統(tǒng)的溴化時(shí)使用有機(jī)溶劑的弊端(3)使用氧化溴化法制備2-溴噻吩策略,極大改善了操作環(huán)境,延長(zhǎng)了設(shè)備的使用壽命,降低了設(shè)備檢修費(fèi)用。溴化收率76.24能達(dá)到82.54%從表2可看出,氧化劑物質(zhì)量低于0.8時(shí),2-溴噻吩的收率參考文獻(xiàn)較低氧化劑配比不足時(shí)溴反應(yīng)比較充分,但噻吩損失的量比較[1]楊海玉,白金,李長(zhǎng)波,等2-噻吩乙醇的合成技術(shù)及其在藥物中大;當(dāng)氧化劑超過1.I倍時(shí),2-溴噻吩的收率也出現(xiàn)偏低的現(xiàn)象,的應(yīng)用[J].化學(xué)與黏合,2007,29(6):435-438.氧化劑過量時(shí),增加了副產(chǎn)物的量,降低了2-溴噻吩的收率[2] Auterive E B. Process for the Preparation of thieno- pyridine deriva-33溴化反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響tives:UsS,4127580[P].1978-11-28在溫度控制在0~5℃,噻吩:氫溴酸:氧化劑=1:1:0.9I3] Yamaka Tomie, Masski mitsuo, Nohirma Hiroyuki. Bull Chem.Soc[刀],1991,64(9):2730-2734(mol),反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-溴噻吩收率的影響見表3。[4 Berk Scott C, Kreutzer Kristina A, et al. J Am Chem. Soc. Japan表3溴化時(shí)間比對(duì)2-溴噻吩收率的影響1991,113(3):5093-509[5]申東升經(jīng)格氏反應(yīng)合成噻吩乙醇的研究[J].精細(xì)石油化工,200實(shí)驗(yàn)序號(hào)溴化時(shí)間/h收率/%74.26[6]季永新噻吩乙醇的合成研究[J.化學(xué)時(shí)刊,0009):46-47[7]黃林平陳立功有機(jī)中間體2-溴噻吩的合成研究[J].吉林化工院學(xué)報(bào),2007,24(1):21-2583.28[8]林原斌梁春根2-溴噻吩的簡(jiǎn)便合成[].湘潭大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào),1998(3)[9] Lin Yuanbin, Liang Chungen Convenient Synthetic Procedures For 2由表3可看出,溴化反應(yīng)時(shí)間為4~6h時(shí),2-溴噻吩收率Bromothiophen[ J]. Natural Science Joumal of Xiangtan University較高;反應(yīng)時(shí)間短時(shí),反應(yīng)不完全;時(shí)間過長(zhǎng)時(shí),增加副產(chǎn)物的998,9:91-93中國(guó)煤化工CNMHG