，326●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)碘帕醇的合成張吉泉，王建塔，湯磊*(貴陽醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州貴陽5000摘要: 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯經(jīng)N-?；?、酰胺化得到N,N-雙[2-羥基-(1-羥甲基)乙基]-5-[ (2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基]- 2.4.6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再經(jīng)酸性脫乙?；频梅请x子型X射線造影劑碘帕醇，總收率約78%。關(guān)鍵詞:碘帕醇;造影劑:合成中圖分類號(hào): R981*.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2009)05-0326-03Synthesis of IopamidolZHANG Ji-quan, WANG Jian-ta, TANG Lei*(School of Pharmacy, Guiyang Medical Collge, Guiyang 550004)ABSTRACT: lopamidol was synthesized from 5-amino-2,4,6-triiodo- 1 ,3-phthaloyl dichloride via N-acylation andamidation to give N,N-bis [2-hydroxy- (1-hydroxymethy) ethyl] -5-[ (2S)- (2-acetoxy) propionamido] -2,4,6-triodo-1,3-phthalamide, which was subjected to acidic deacetylation with an overall yield of about 78%.Key Words: iopamidol; contrast agent; synthesis碘帕醇(iopamidol，1)，化學(xué)名為(S)-N,N'-胺， 1981 年首次在意大利上市，商品名為典比樂雙[2-羥基-(1-羥甲基)乙基]-5-[(2S)-(2-羥基-(Iopamiro),具有含碘量高、滲透壓低、耐受性好、1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[1.3)，目前已廣泛用于臨床診斷。1主要有以下兩條合成路線: ①5-硝基-1,3-收稿日期: 2008-12-02苯二甲酸經(jīng)還原、碘代、氯代后與(S)-2-( 乙酰氧作者簡(jiǎn)介:張吉泉(1983-), 男，碩士研究生，專業(yè)方向:有機(jī)合基)丙酰氯(4)縮合，再與2-氨基-1,3-丙二醇成及藥物合成。Tel: 013809495618; Fax: 0851-6908568酰胺化，最后堿性水解得到1[4，總收率為57%。E-mai: jquanz1983@hotmail.com通信聯(lián)系人:湯磊(1974-)， 男，博士，副教授，從事有機(jī)合成②5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸先與2-氨基-及藥物合成研究。1,3-丙二醇發(fā)生酰胺化反應(yīng)，然后經(jīng)酸酐、原酸酯Tel: 013308500332E-mailtlei1974@hotmail.com或醛、酮保護(hù)羥基后與4縮合，再經(jīng)酸性脫保護(hù)響哈哈哈哈響響響哈哈哈哈響喻哈哈哈哈哈響響哈哈哈哈響響響哈哈哈哈響響哈哈哈響響響[6] Bousquet A, Calet s, Heymes A.2-Thienylglycidicclopidogrel [M]. 7th ed, New Zealand: John Wiley & Sons.derivative, process for its preparation and its use as synthesisInc, 2004: 1-10.intermediate: US, 5132435 [P]. 1992-07-21; EP, 4653589] Badorc A, Frehel D. (Dextro-rotatory enantiomer of methyl[P]. 1992-01-08. (CA 1992, 116: 194139)alpha-5- (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c)thieno pyridy) (2-[7Bousquet A, Musolino A. Hydroxyacetic ester derivatives,chlorophenyl) -acetate and the pharmaceutical compositionspreparation method and use as synthesis intermediates: US,containing it: EP, 281459 [P]. 1988-09-07; JP, 632036846573381 [P]. 2003-06-03; wO, 9918110 [P]. 1999-04-15.[P]. 1988-08-23. (CA 1989, 110: 192801)(CA 199, 130: 296510)[10]潘仙華, 毛海舫，郎希紅. I型氯吡格雷硫酸氫鹽的合成及[8Li JJ, Johnson DS, Sliskovic DR, et al. Contemporary晶型轉(zhuǎn)換[].精細(xì)化工，2006, 23(12): 1221-1226.drug synthesis. Chapter 1. Antithrombotics: ticlopidine and中國煤化工MYHCNMHG中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40 (5)327●HzCJ COOHCHzCOOH98%H2SO4 HzC COOH SOCl2_ H3c COCloFOCOCH3 .3COCIr -OHI2N"三乙胺OCOCH3 Io、思-~ -OHoN--0F-OI)HHClI一0HHzC,NH--OHCH:0H H2C、_NH-ocoCH3 1 0OH7圖1 1的合成路線基得到15-7]，總收率為32%。本研究在路線①的90% L-乳酸(1.2 kg，12 mol)、甲苯(12 L)、基礎(chǔ)上參考文獻(xiàn)[5)，以市售5-氨基-2,4,6-三碘-冰乙酸(8L，140 mol)和濃硫酸(73 m)置于50L1,3-苯二甲酰氯(5)與4進(jìn)行N-?；磻?yīng)，然后反應(yīng)釜中，加熱至105 C反應(yīng)6h。停止加熱，反在堿性條件下與2-氨基-1,3-丙二醇反應(yīng)得到N,N'-應(yīng)液冷卻至40 C左右，加入無水乙酸鈉(0.29 kg,雙[2-羥基-(1-羥甲基)乙基]-5-[(2S)-(2-乙酰9.1 mol),室溫?cái)嚢?.5 h,過濾,濾液減壓蒸除溶劑，氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(7),剩余棕色油狀物3(1.3 kg)中緩慢加入SOCl2(1.8 L,7在甲醇/鹽酸中脫保護(hù)基后再結(jié)晶得到1(圖1)，25.4 mol)， 40 °C反應(yīng)90 min,再加熱至回流反應(yīng)并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。制備7時(shí)用三乙胺代替三正丁30 min，常壓蒸除過量的SOCl，剩余物減壓收集胺「5)，成本降低。脫保護(hù)基時(shí)用甲醇/鹽酸水解，46~ 48 °C /0.27kPa餾分，得無色油狀物可避免堿水解后去除無機(jī)鹽等操作，也可減少產(chǎn)物4(0.92 kg, 70 % )，[a]20 -34° (c 4, CHCI3)。消旋化的可能。文獻(xiàn)[5]純化1時(shí)用乙醇，需多次'HNMR (DMSO-dJ)8: 1.56(d, J=7.2 Hz, 3H), 2.15(s,結(jié)晶，本研究改用水-異丙醇(1 : 13)結(jié)晶一-次3H), 5.09~ 5.12(m, 1H)。即可，純度98.9%。對(duì)4的合成也進(jìn)行了優(yōu)化。文5-[(2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三獻(xiàn)[8]用乙酰氯作乙?；噭?、冰乙酸為溶劑，N2碘-1,3-苯二甲酰氯(6)保護(hù)下制備(S)-2-(乙酰氧基)丙酸(3)， 成本較高。5(1 kg，1.7 mol)溶于無水N,N-二甲基乙酰胺本研究按文獻(xiàn)[9.10] 用乙酸作乙?；噭眉妆酱?DMA)(4L)中，冰浴控溫于3~5°C緩慢滴加替苯為溶劑，在濃硫酸催化下生成3，且不經(jīng)減壓4(0.75 kg, 5 mol)，滴畢于25 °C反應(yīng)24h，50 °C精餾直接與氯化亞砜反應(yīng)得4,收率70% ( 文獻(xiàn)9:下減壓回收DMA，剩余物倒入冰水中，攪拌下析63% )，操作簡(jiǎn)化。改進(jìn)后的工藝已放大至公斤級(jí)，出淡黃色固體，過濾，得6(1.15 kg，95% )，mp總收率為78.3% (文獻(xiàn)[5S: 58.6%， 均以5計(jì))。218~ 219 C (文獻(xiàn)[5):收率97.5%，mp 219~實(shí)驗(yàn)部分220 °C )。[a]20-11.5°(c5, CHCl;)[文獻(xiàn)5): [a]20(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(4)-13° (c 5, CHCl)中國煤化工°YHCNMHG328●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)N,N"-雙[2-羥基-(1-羥甲基)乙基]-5-[(2S)-(26.28); H 3.03(2.85); N 5.54(5.41)。純度98.9%(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲[HPLC歸- -化法: Aglient 1100 型高效液相色譜儀、酰胺(7)ChemStation色譜工作站，0DS-C18色譜柱，紫外6(1 kg，1.4 mol)溶于DMA(5L)中，50 C下檢測(cè)器，波長(zhǎng)240 nm,流動(dòng)相水-甲醇(3 : 1),加入無水三乙胺(0.5 L, 3.46 mol)，滴加2-氨基-柱溫35 C，流速1.5 m/min]。1,3-丙二醇(0.33 kg, 3.6 mol)的DMA(1.5L)溶液，滴畢加熱至50 °C反應(yīng)6h。冷卻后靜置2 h，濾除參考文獻(xiàn):[1] Gertz EW, Wisneski JA, Chiu D, et al. Clinical superiority無機(jī)鹽，濾餅用少量DMA淋洗，合并濾液和洗液，of a new nonionic contrast agent (iopamidol) for cardiac50 °C下減壓回收DMA。剩余油狀物中緩慢加入二cangiography [J]. J Am Coll Cardiol, 1985, (5): 250-258.氯甲烷(5L)，析出白色固體。過濾，濾餅用35 C2] Lconid L, Andrei M, Isracla B. Nano-particles with contrast的二氯甲烷洗滌，得白色固體7(1.14 kg，99% )，agents for diagnostic delivery system for X-ray and CT: WO,2007129311 [P]. 2007-11-15.mp186 °C (文獻(xiàn)5!:收率92%,mp 185~ 187C)。3] Yanaga Y, Awai K, Nakayama Y, et al. Optimal dose and[a]3° -18.459 (c 10, H20)。injection duration (injection rate) of contrast material for碘帕醇(1)depiction of hypervascular hepatocellular carcinomas by7(1.14 kg，1.39 mol)溶于甲醇(7 L)中，加multidetector CT [J]. Rdiat Med, 2007, 25 (6): 278-288.入濃鹽酸(12 ml, 0.14 mol)，加熱至回流反應(yīng)30 h。4] Savac AG. Non-ionic X-ray contrast agents: GB, 147205040 C下減壓蒸除甲醇，剩余物中加入水(2 L)，溶[P]. 1977-04-27.解后加入701型弱堿性陰離子交換樹脂(1.2 L)，5] Felder E, Pitre DE. Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triodo-isophthalic攪拌2 h,濾去樹脂，濾液保留。用水(約5 L)沖acid: US, 4001323 [P]. 1977-01-04.洗樹脂至流出液無熒光。合并濾液和洗液，加活性6] Nicola D. A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-炭(60g)于50 °C脫色1 h,過濾，濾液于50 °C減triiodo-1 ,3-benzenedicarboxylic acid derivatives: WO,壓蒸干，剩余白色黏稠物用水-異丙醇(1 : 13) 結(jié)9824757 [P]. 1998-06-11.晶，得白色晶體1(0.9 kg, 83.3% ),mp> 300°C (文7] 德桑提斯N,因坎德拉S. S-N,N-雙[2-羥基-(1-羥甲基)-乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-獻(xiàn)[5):收率65%，mp> 300 "C)。[a]3° -2.01°苯二甲酰胺的制備方法:中國，1302288 [P]. 1999-04-26.(c 10, H2O)[文獻(xiàn)[5]: [a]30 -2.01(c 10, H,0)]。8] Hughes AD, Price DA, Simpkis NS. Atropisomeric amides:'HNMR (DMSO-d)8: 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.67 (d,stereoselective enolate chemistry and enantioselectiveJ=4.8 Hz, 8H), 3.97 ~ 3.99 (m, 2H), 4.30 ~ 4.38 (m,synthesis via a new Smp- mediated reduction [J]. J Chem1H)。'CNMR (DMSO-d)8: 19.49, 53.18, 53.27,Soc, Perkin Trans 1, 1999 (10): 1295-1304.59.83, 68.19, 88.99, 97.78, 97.91, 142.28, 149.17,9] Filachione EM, Lengel JH, Fisher CH. Pyrolysis of lacticacid derivatives production of phenyl and o-tolyl acrylate149.27, 171.96, 172.09, 176.62。 IR(KBr) v(cm l):[J].JAm Chem Soc, 1944, 66(3): 494-496.3329.47, 2943.16, 1634.53, 1530.13, 1357.31,[10] Graziano C, Claudio G. Process for the preparation of1051.54。MS (m/z): 777.7[M+H]。元素分析intermediates for the synthesis of fosfomycin: EP, 0299484(C,H22I3N;O,)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值，% ): C26.43[P].1989-01-18.經(jīng)多項(xiàng)學(xué)術(shù)指標(biāo)綜合評(píng)定及同行專家評(píng)議推薦，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》再次被收錄為“中國科技論統(tǒng)計(jì)源期刊”，即“中國科技核心期刊”。中國煤化工MHCNMHG